بازداری رقابتی

بازداری رقابتی زمانی رخ می‌دهد که یک بازدارنده و سوبسترا برای جایگاه اتصال یکسان روی آنزیم رقابت می‌کنند، به طوری که تنها یکی از آنها می‌تواند در یک زمان جایگاه فعال را اشغال کند. از آنجا که سوبسترای بیشتر می‌تواند بر بازدارنده غلبه کند، بازداری رقابتی Km ظاهری را افزایش می‌دهد در حالی که حداکثر سرعت Vmax بدون تغییر باقی می‌ماند.

Definition

بازداری رقابتی نوعی بازداری برگشت‌پذیر است که در آن بازدارنده به آنزیم آزاد در جایگاه فعال یا نزدیک آن به صورت متقابل انحصاری با سوبسترا متصل می‌شود و Km ظاهری را بدون تغییر Vmax افزایش می‌دهد.

Scope

این مدخل به منطق اتصال بازدارنده‌های رقابتی، اثر مشخصه آنها بر پارامترهای مایکل-منتن، ثابت بازداری Ki، و نحوه تمایز بازداری رقابتی از سایر انواع برگشت‌پذیر می‌پردازد. این یک مرجع روش‌شناختی و بیوشیمیایی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• آیا افزایش غلظت سوبسترا بر بازداری غلبه می‌کند؟
• آیا Vmax حفظ می‌شود در حالی که Km ظاهری افزایش می‌یابد؟
• بازدارنده نسبت به جایگاه سوبسترا در کجا متصل می‌شود؟

Key concepts

• انحصار متقابل بازدارنده و سوبسترا
• Vmax بدون تغییر، افزایش Km ظاهری
• ثابت بازداری (Ki)
• غلبه‌پذیری توسط سوبسترای اضافی
• خطوط لاین‌ویور-برک که روی محور 1/v یکدیگر را قطع می‌کنند

Key theories

مدل اتصال انحصار متقابل

بازداری رقابتی با اتصال بازدارنده و سوبسترا به آنزیم آزاد به صورت متقابل انحصاری مدل‌سازی می‌شود؛ رفتار حالت پایدار یک Vmax بدون تغییر و یک Km ظاهری مقیاس‌یافته با ضریب (1 + [I]/Ki) را پیش‌بینی می‌کند.

Mechanisms

یک بازدارنده رقابتی به آنزیم آزاد، معمولاً در جایگاه فعال یا همپوشان با آن، متصل می‌شود و از اتصال سوبسترا در زمانی که خود متصل است جلوگیری می‌کند. از آنجا که اتصال برگشت‌پذیر و متقابل انحصاری است، افزایش غلظت سوبسترا تعادل را به سمت کمپلکس آنزیم-سوبسترا تغییر می‌دهد و می‌تواند به طور کامل بر بازداری غلبه کند؛ از این رو Vmax بدون تغییر باقی می‌ماند در حالی که Km ظاهری با ضریب (1 + [I]/Ki) افزایش می‌یابد (Goldstein, 1944; Cornish-Bowden, 2012). در نمودار دو-متقابل (لاین‌ویور-برک) خطوط برای غلظت‌های مختلف بازدارنده روی محور 1/v یکدیگر را قطع می‌کنند. برای بازدارنده‌های رقابتی، رابطه چنگ-پروسوف IC50 اندازه‌گیری شده را به Ki و غلظت سوبسترا مرتبط می‌کند (Cheng & Prusoff, 1973).

Clinical relevance

بسیاری از داروها بازدارنده‌های رقابتی هستند که شبیه سوبسترای طبیعی عمل می‌کنند و برای جایگاه فعال رقابت می‌کنند؛ درک قابلیت غلبه‌پذیری به توضیح اینکه چرا اثر آنها می‌تواند به سطوح سوبسترا یا کوفاکتور بستگی داشته باشد کمک می‌کند (Copeland, 2013). این مدخل مکانیسم را برای مرجع و آموزش توصیف می‌کند و توصیه دوز یا درمان ارائه نمی‌دهد.

History

تمایز کینتیکی بازداری رقابتی از سایر انواع برگشت‌پذیر در چارچوب حالت پایدار کینتیک آنزیم تا دهه 1940 رسمی شد (Goldstein, 1944)، و رابطه بین IC50 که از نظر تجربی مناسب است و ثابت ذاتی Ki برای بازدارنده‌های رقابتی توسط چنگ و پروسوف در سال 1973 بیان شد (Cheng & Prusoff, 1973).

Key figures

• Avram Goldstein
• Athel Cornish-Bowden
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff

Seminal works

• goldstein-1944
• cheng-prusoff-1973

Frequently asked questions

چگونه می‌توان تشخیص داد که یک بازدارنده رقابتی است؟

افزودن سوبسترای بیشتر بر بازداری غلبه می‌کند، حداکثر سرعت Vmax بدون تغییر باقی می‌ماند و Km ظاهری افزایش می‌یابد؛ در نمودار دو-متقابل، خطوط برای سطوح مختلف بازدارنده روی محور 1/v به هم می‌رسند.

چرا Vmax در بازداری رقابتی ثابت می‌ماند؟

زیرا در غلظت‌های بسیار بالای سوبسترا، سوبسترا بر بازدارنده برای جایگاه فعال غلبه می‌کند، بنابراین آنزیم همچنان می‌تواند به حداکثر سرعت کامل خود برسد.