مهار غیررقابتی

مهار غیررقابتی زمانی رخ می‌دهد که یک مهارکننده به محلی غیر از جایگاه فعال متصل شود و کاتالیز را صرف‌نظر از اینکه سوبسترا متصل شده باشد یا خیر، کاهش دهد. در شکل کلاسیک خود، این نوع مهار، سرعت حداکثر (Vmax) را کاهش می‌دهد در حالی که Km ظاهری را بدون تغییر باقی می‌گذارد، زیرا افزودن سوبسترای بیشتر نمی‌تواند مهارکننده‌ای را که برای جایگاه فعال رقابت نمی‌کند، جابجا کند.

Definition

مهار غیررقابتی نوعی مهار برگشت‌پذیر است که در آن مهارکننده با میل ترکیبی یکسان به آنزیم آزاد و کمپلکس آنزیم-سوبسترا در محلی غیر از جایگاه فعال متصل می‌شود و Vmax را کاهش می‌دهد در حالی که Km ظاهری را بدون تغییر باقی می‌گذارد؛ مهار مختلط حالت کلی‌تری است که در آن دو میل ترکیبی متفاوت هستند.

Scope

این مدخل به منطق اتصال مهار غیررقابتی و مهار مختلط گسترده‌تر، اثرات آنها بر پارامترهای مایکل-منتن، و نحوه تمایز جنبشی آنها از مهار رقابتی می‌پردازد. این یک مرجع بیوشیمیایی و روش‌شناختی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• آیا مهارکننده به محلی غیر از جایگاه فعال متصل می‌شود؟
• آیا Vmax کاهش می‌یابد در حالی که Km ظاهری بدون تغییر می‌ماند (غیررقابتی خالص) یا آن نیز تغییر می‌کند (مختلط)؟
• آیا سوبسترای اضافی می‌تواند بر مهار غلبه کند؟

Key concepts

• اتصال در محلی غیر از جایگاه فعال
• کاهش Vmax، Km ظاهری بدون تغییر (غیررقابتی خالص)
• مهار مختلط به عنوان حالت کلی
• عدم قابلیت غلبه با سوبسترای اضافی
• خطوط لاین‌ویور-برک که در محور 1/[S] یکدیگر را قطع می‌کنند

Key theories

مدل اتصال غیرمتنافی

در مهار غیررقابتی خالص، مهارکننده به آنزیم آزاد و کمپلکس آنزیم-سوبسترا با میل ترکیبی یکسان متصل می‌شود، بنابراین اتصال سوبسترا و مهارکننده مستقل است؛ درمان حالت پایدار یک Km بدون تغییر و یک Vmax کاهش یافته با ضریب 1/(1 + [I]/Ki) را پیش‌بینی می‌کند. مهار مختلط این را به میل ترکیبی‌های نابرابر تعمیم می‌دهد.

Mechanisms

یک مهارکننده غیررقابتی به محلی غیر از جایگاه فعال متصل می‌شود و می‌تواند هم به آنزیم آزاد و هم به کمپلکس آنزیم-سوبسترا متصل شود. در حالت خالص، دو رویداد اتصال مستقل هستند، بنابراین مهارکننده غلظت مؤثر آنزیم فعال را کاهش می‌دهد: Vmax با ضریب 1/(1 + [I]/Ki) کاهش می‌یابد در حالی که Km ظاهری بدون تغییر می‌ماند، و مهار را نمی‌توان با افزودن سوبسترا غلبه کرد (Cornish-Bowden, 1974; Cornish-Bowden, 2012). در نمودار دوطرفه معکوس، خطوط برای غلظت‌های مختلف مهارکننده در محور 1/[S] یکدیگر را قطع می‌کنند. مهار مختلط حالت کلی است که در آن مهارکننده به آنزیم آزاد و کمپلکس با میل ترکیبی‌های متفاوت متصل می‌شود و هر دو Km و Vmax را تغییر می‌دهد. اتصال در یک جایگاه تنظیمی، رفتار غیررقابتی را به مدل‌های آلوستریک تغییرات ساختاری مرتبط می‌کند (Monod, 1965).

Clinical relevance

مهارکننده‌هایی که دور از جایگاه فعال عمل می‌کنند، می‌توانند بسیار انتخابی باشند و با تجمع سوبسترا قابل غلبه نیستند، خاصیتی که به نحوه توصیف اثرات آنها از نظر فارماکولوژیک مرتبط است (Copeland, 2013). این مدخل مکانیسم را برای مرجع و آموزش توضیح می‌دهد و توصیه دوز یا درمان ارائه نمی‌دهد.

History

جداسازی جنبشی مهار غیررقابتی، غیرهم‌رقابتی و مختلط، و روش‌های گرافیکی مناسب برای تخمین ثابت‌های مهار آنها، در ادبیات سینتیک آنزیم، از جمله روش بازترسیم Cornish-Bowden در سال 1974 (Cornish-Bowden, 1974) تثبیت شد. مدل آلوستریک Monod, Wyman و Changeux یک توجیه ساختاری برای مهار در جایگاه‌هایی غیر از جایگاه فعال ارائه داد (Monod, 1965).

Key figures

• Athel Cornish-Bowden
• Jacques Monod
• Jean-Pierre Changeux

Seminal works

• cornish-bowden-1974
• monod-1965

Frequently asked questions

مهار غیررقابتی چه تفاوتی با مهار رقابتی دارد؟

یک مهارکننده رقابتی به جایگاه فعال متصل می‌شود و Km را افزایش می‌دهد در حالی که Vmax را بدون تغییر باقی می‌گذارد و با سوبسترای اضافی قابل غلبه است؛ یک مهارکننده غیررقابتی خالص به جای دیگری متصل می‌شود، Vmax را کاهش می‌دهد در حالی که Km را بدون تغییر باقی می‌گذارد و با افزودن سوبسترا قابل غلبه نیست.

مهار مختلط چیست؟

مهار مختلط حالت کلی است که در آن مهارکننده به آنزیم آزاد و کمپلکس آنزیم-سوبسترا با میل ترکیبی‌های متفاوت متصل می‌شود، بنابراین هم Km ظاهری و هم Vmax تغییر می‌کنند؛ مهار غیررقابتی خالص حالت خاصی است که در آن دو میل ترکیبی برابر هستند.