آنتاگونیستهای گیرنده و درمانهای غدد درونریز
درمانهای غدد درونریز (هورمونی) سرطانهایی را درمان میکنند که رشد آنها توسط هورمونهای استروئیدی هدایت میشود – عمدتاً سرطان پستان با گیرنده هورمونی مثبت و سرطان پروستات – با قطع سیگنالدهی هورمونی به جای کشتن مستقیم سلولهای در حال تقسیم. این درمانها یا با مسدود کردن خود گیرنده هورمونی (آنتاگونیستهای گیرنده مانند تعدیلکنندههای انتخابی گیرنده استروژن و ضدآندروژنها) یا با کاهش عرضه هورمون فعالکننده (به عنوان مثال، مهارکنندههای آروماتاز که سنتز استروژن را مسدود میکنند) عمل میکنند.
Definition
درمانهای سرطان غدد درونریز، عواملی هستند که سیگنالدهی هورمون استروئیدی را در تومورهای وابسته به هورمون، یا با آنتاگونیزه کردن گیرنده هورمونی یا با کاهش سطح هورمونهای در گردش، مختل میکنند و بدین ترتیب تومور را از محرک رشد محروم میسازند.
Scope
این موضوع به بررسی منطق هدف قرار دادن تومورهای وابسته به هورمون، دو استراتژی کلی آنتاگونیسم گیرنده و محرومیت هورمونی، دستههای اصلی دارویی (تعدیلکنندههای انتخابی گیرنده استروژن، مهارکنندههای آروماتاز، ضدآندروژنها و آنالوگهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین) و اهمیت بیومارکرهای وضعیت گیرنده در پیشبینی مزیت میپردازد. این یک مرجع آموزشی است و حاوی هیچ گونه دوز یا توصیه درمانی فردی نیست.
Core questions
- چرا برخی سرطانها برای رشد به هورمونهای استروئیدی وابسته هستند؟
- مسدود کردن گیرنده هورمونی چه تفاوتی با کاهش عرضه هورمون دارد؟
- چه چیزی تعدیلکنندههای انتخابی گیرنده استروژن، مهارکنندههای آروماتاز و ضدآندروژنها را متمایز میکند؟
- چرا وضعیت گیرنده پیشبینی میکند چه کسی از درمان غدد درونریز سود میبرد؟
Key concepts
- تومور با گیرنده هورمونی مثبت
- گیرنده استروژن و گیرنده آندروژن
- تعدیلکننده انتخابی گیرنده استروژن (SERM)
- مهارکننده آروماتاز
- ضدآندروژن
- آنالوگ هورمون آزادکننده گنادوتروپین (GnRH)
- محرومیت هورمونی در مقابل آنتاگونیسم گیرنده
- وضعیت گیرنده به عنوان یک بیومارکر پیشبینیکننده
Key theories
- وابستگی به هورمون و انسداد گیرنده
- سرطانهای پستان با گیرنده استروژن مثبت و سرطانهای پروستات وابسته به آندروژن برای تکثیر به سیگنالدهی گیرنده هورمونی وابسته هستند؛ قطع این سیگنال – با آنتاگونیزه کردن گیرنده یا حذف هورمون – رشد تومور را کند میکند، و میزان سود با بیان گیرنده مرتبط است، همانطور که در متاآنالیزهای بزرگ تاموکسیفن کمکی نشان داده شده است.
Mechanisms
هورمونهای استروئیدی مانند استروژن و آندروژن به گیرندههای هستهای متصل میشوند که به عنوان فاکتورهای رونویسی فعال شده با لیگاند عمل میکنند و بیان ژنهایی را که تکثیر را در بافتهای پاسخدهنده و در تومورهای مشتق شده از آنها ترویج میکنند، هدایت میکنند. درمان غدد درونریز این محور را با دو استراتژی مکمل قطع میکند. آنتاگونیستهای گیرنده، گیرنده را اشغال یا تعدیل میکنند: تعدیلکنندههای انتخابی گیرنده استروژن مانند تاموکسیفن به طور رقابتی گیرنده استروژن را در بافت پستان مسدود میکنند، در حالی که ضدآندروژنها گیرنده آندروژن را در سرطان پروستات مسدود میکنند. استراتژیهای محرومیت هورمونی، لیگاند فعالکننده را کاهش میدهند: مهارکنندههای آروماتاز آنزیمی را که آندروژنها را در زنان یائسه به استروژن تبدیل میکند، مسدود میکنند و آنالوگهای هورمون آزادکننده گنادوتروپین تولید هورمون گنادال را سرکوب میکنند. از آنجا که اثربخشی به بیان گیرنده مربوطه توسط تومور بستگی دارد، وضعیت گیرنده هورمونی اندازهگیری شده در تومور برای شناسایی کاندیداهای این درمانها استفاده میشود؛ انتظار نمیرود تومورهای گیرنده منفی پاسخ دهند.
Clinical relevance
درمانهای غدد درونریز نمونهای اساسی از هدف قرار دادن وابستگی تومور به یک مسیر سیگنالدهی به جای تکثیر مستقیم آن هستند، و آزمایش وضعیت گیرنده مدلی از انتخاب درمان با هدایت بیومارکر است. این مدخل منطق فارماکولوژیک را برای حمایت از درک نحوه طبقهبندی و عملکرد این دسته توضیح میدهد؛ این یک مرجع آموزشی است و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Evidence & guidelines
متاآنالیزهای بزرگ در سطح بیمار توسط گروه همکاری محققان سرطان پستان اولیه (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group) نشان داد که چندین سال تاموکسیفن کمکی به طور قابل توجهی عود و مرگ و میر را در سرطان پستان اولیه با گیرنده استروژن مثبت کاهش میدهد، با این مزیت که محدود به بیماری گیرنده مثبت است. کارآزماییهای تصادفیسازی شده مانند TEAM تاموکسیفن را با رژیمهای مبتنی بر مهارکننده آروماتاز مقایسه کردند و نحوه توالی این دو استراتژی را مشخص کردند. این تحلیلها درمان غدد درونریز را به عنوان یک جزء استاندارد از درمان برای بیماری با گیرنده هورمونی مثبت تثبیت میکنند.
History
مفهوم سرطان وابسته به هورمون به اثبات چارلز هاگینز در دهه ۱۹۴۰ بازمیگردد که محرومیت از آندروژن سرطان پروستات را کنترل میکند، و به شناسایی گیرنده استروژن توسط الوود جنسن. تاموکسیفن، که در دهههای ۱۹۶۰-۱۹۷۰ توسعه یافت و از نظر مکانیکی توسط وی. کریگ جردن حمایت شد، به نمونه اولیه تعدیلکننده انتخابی گیرنده استروژن برای سرطان پستان تبدیل شد. مهارکنندههای آروماتاز و ضدآندروژنهای نسلهای بعدی متعاقباً زرادخانه غدد درونریز را گسترش دادند، و متاآنالیزهای همکاری بزرگ مزایای بلندمدت درمان هورمونی هدفمند گیرنده را کمیسازی کردند.
Debates
- چگونه باید آنتاگونیسم گیرنده و محرومیت هورمونی توالیبندی یا ترکیب شوند؟
- تعدیلکنندههای انتخابی گیرنده استروژن و مهارکنندههای آروماتاز از طریق نقاط مختلف در محور استروژن عمل میکنند، و کارآزماییهایی مانند TEAM بررسی کردند که آیا مهار آروماتاز اولیه یا استراتژی تغییر ارجح است، سوالی که پاسخ آن به ویژگیهای بیمار و تومور بستگی دارد.
Key figures
- V. Craig Jordan
- Elwood Jensen
- Charles Huggins
- Mitchell Dowsett
Related topics
Seminal works
- ebctcg-2005
- ebctcg-2011
- jordan-2003
Frequently asked questions
- تفاوت بین آنتاگونیست گیرنده و محرومیت هورمونی در درمان سرطان چیست؟
- آنتاگونیست گیرنده، مانند تاموکسیفن، گیرنده هورمونی را مسدود میکند تا هورمون نتواند سیگنال دهد، در حالی که محرومیت هورمونی، مانند یک مهارکننده آروماتاز، میزان هورمون تولید شده را کاهش میدهد؛ هر دو از نقاط مختلف، همان محور ترویجکننده رشد را مختل میکنند.
- چرا وضعیت گیرنده قبل از درمان غدد درونریز آزمایش میشود؟
- درمانهای غدد درونریز فقط به تومورهایی کمک میکنند که به سیگنالدهی گیرنده هورمونی وابسته هستند، بنابراین آزمایش اینکه آیا تومور گیرنده مربوطه را بیان میکند، افرادی را که احتمالاً سود میبرند، شناسایی میکند؛ انتظار نمیرود تومورهای گیرنده منفی پاسخ دهند.