برهمکنشهای رقابتی هدف
برهمکنش رقابتی هدف زمانی رخ میدهد که دو دارو به طور برگشتپذیر به یک جایگاه در یک هدف مولکولی متصل میشوند، به طوری که حضور یکی، اتصال و در نتیجه اثر دیگری را کاهش میدهد. از آنجایی که اتصال برگشتپذیر است، این برهمکنش قابل غلبه است: افزایش غلظت یکی از داروها میتواند بر دیگری غلبه کند. این اساس آنتاگونیسم رقابتی در سطح گیرنده است که دقیقترین برهمکنش فارماکودینامیک کمیسازی شده است.
Definition
برهمکنش رقابتی هدف یک برهمکنش برگشتپذیر است که در آن دو دارو برای یک جایگاه اتصال در یک هدف مولکولی رقابت میکنند و اشغال شدن توسط یکی، اشغال شدن توسط دیگری را کاهش میدهد؛ در مورد آگونیست-آنتاگونیست، این امر منجر به تغییر موازی و قابل غلبه منحنی غلظت-پاسخ آگونیست میشود.
Scope
این موضوع به رقابت بین داروها برای یک جایگاه اتصال مشترک در یک گیرنده یا سایر اهداف مولکولی میپردازد: ماهیت برگشتپذیر و قابل غلبه برهمکنش، ویژگی بارز آن یعنی تغییر موازی منحنی غلظت-پاسخ آگونیست به سمت راست، و کمیسازی آن با تحلیل شیلد (نمودار شیلد و pA2). این یک مرجع فارماکولوژی گیرنده است و راهنمایی خاصی در مورد دارو یا دوز ارائه نمیدهد.
Core questions
- چه چیزی برهمکنش رقابتی را از غیررقابتی در یک هدف متمایز میکند؟
- چرا آنتاگونیسم رقابتی قابل غلبه توصیف میشود؟
- رقابت چگونه منحنی غلظت-پاسخ آگونیست را تغییر میدهد؟
- تحلیل شیلد چگونه برهمکنش را کمیسازی میکند؟
- pA2 و شیب شیلد چه چیزی را به ما میگویند؟
Key concepts
- رقابت برای جایگاه اتصال مشترک
- برهمکنش برگشتپذیر و قابل غلبه
- جابجایی موازی منحنی به سمت راست
- نسبت دوز
- نمودار شیلد و pA2
- آنتاگونیسم رقابتی در مقابل غیررقابتی (غیرقابل غلبه)
Key theories
- تحلیل شیلد
- آنتاگونیسم رقابتی برگشتپذیر را از جابجایی به سمت راست منحنیهای غلظت-پاسخ آگونیست کمیسازی میکند: رسم لگاریتم نسبت دوز منهای یک در برابر غلظت آنتاگونیست، خطی را به دست میدهد که محل تلاقی آن pA2 را نشان میدهد و شیب واحد آن رقابت ساده را تأیید میکند.
Mechanisms
هنگامی که دو لیگاند به طور برگشتپذیر به یک جایگاه متصل میشوند، اشغال شدن توسط یکی، کسر هدف در دسترس برای دیگری را به روشی وابسته به غلظت کاهش میدهد. برای یک آگونیست که توسط یک آنتاگونیست رقابتی مهار میشود، نتیجه یک جابجایی موازی به سمت راست منحنی غلظت-پاسخ آگونیست بدون کاهش در حداکثر پاسخ است، زیرا همیشه میتوان با افزایش کافی آگونیست بر آنتاگونیست غلبه کرد (قابلیت غلبه). تحلیل شیلد این را به صورت کمی نشان میدهد: نسبت دوز، عاملی که غلظت آگونیست باید افزایش یابد تا یک پاسخ معین بازگردانده شود، به طور خطی با غلظت آنتاگونیست افزایش مییابد. نمودار شیلد لگاریتم (نسبت دوز منهای یک) در برابر لگاریتم غلظت آنتاگونیست به طور ایدهآل دارای شیب واحد است و محل تلاقی آن با محور x، pA2 را تعریف میکند که یک معیار مستقل از غلظت برای قدرت آنتاگونیست در آن هدف است. انحراف از شیب واحد یا از قابلیت غلبه، نشاندهنده انحراف از رقابت ساده است.
Clinical relevance
برهمکنشهای رقابتی هدف توضیح میدهند که چرا دو دارو که بر روی یک گیرنده عمل میکنند، میتوانند اثر یکدیگر را کاهش یا بازیابی کنند، که یک موضوع تکراری در ارزیابی ترکیبات دارویی عملکننده بر گیرنده است. این مدخل اصل فارماکولوژی گیرنده و اندازهگیری آن را توصیف میکند؛ این یک مرجع مفهومی است و نه راهنمایی برای ترکیبات خاص، دوز یا تصمیمات درمانی.
Evidence & guidelines
شواهد بنیادی، فارماکولوژی تجربی گیرنده است: شیلد (1949) مقیاس pAx را معرفی کرد و آرونلاکشان و شیلد (1959) تحلیل کمی آنتاگونیسم رقابتی را که نام شیلد را یدک میکشد، بنیان نهادند. این اصل در مراجع استاندارد فارماکولوژی (Ritter et al., 2019) تثبیت شده است. اینها منابع روششناختی و کتاب درسی هستند تا دستورالعملهای بالینی.
History
آنتاگونیسم کمی گیرنده از کارهای اواسط قرن بیستم بر روی نسبت دوز پدید آمد. شیلد مقیاس pAx را در سال 1949 معرفی کرد و با آرونلاکشان، درمان کانونی سال 1959 را ارائه داد که نمودار شیلد و pA2 را تعریف میکرد. این رویکرد به ابزار استاندارد برای طبقهبندی آنتاگونیستها و شناسایی گیرندهها تبدیل شد و همچنان یک روش مرجع در فارماکولوژی گیرنده است.
Debates
- تفسیر شیبهای غیرواحد شیلد
- شیب نمودار شیلد که از واحد منحرف میشود، نشاندهنده این است که رقابت برگشتپذیر ساده به طور کامل سیستم را توصیف نمیکند (به عنوان مثال، جمعیتهای متعدد گیرنده، شرایط غیرتعادلی، یا اجزای غیررقابتی)، که تخمین قدرت آنتاگونیست را پیچیده میکند.
Key figures
- Heinrich O. Schild
- O. Arunlakshana
- John H. Gaddum
Related topics
Seminal works
- schild-1949
- arunlakshana-schild-1959
Frequently asked questions
- چرا آنتاگونیسم رقابتی «قابل غلبه» نامیده میشود؟
- از آنجایی که اتصال برگشتپذیر است، افزایش غلظت آگونیست میتواند بر آنتاگونیست غلبه کرده و حداکثر پاسخ کامل را بازگرداند؛ میتوان بر آنتاگونیسم غلبه کرد، به همین دلیل منحنی غلظت-پاسخ به طور موازی به سمت راست جابجا میشود بدون کاهش سقف پایینتر.
- pA2 چیست؟
- pA2 لگاریتم منفی غلظت آنتاگونیستی است که برای حفظ یک پاسخ معین، نیاز به دو برابر شدن غلظت آگونیست دارد. این مقدار که از نمودار شیلد به دست میآید، یک معیار مستقل از غلظت برای قدرت آنتاگونیست رقابتی در یک گیرنده است.