تغییرات ساختاری کروموزومی
تغییرات ساختاری کروموزومی بازآراییهای در مقیاس بزرگ ژنوم هستند — حذفها، مضاعفشدگیها، درجها، وارونگیها و جابهجاییها — که ترتیب، جهتگیری یا مقدار DNA را در بخشهایی از کیلوباز تا کل بازوهای کروموزومی تغییر میدهند. آنها جزء اصلی تنوع ژنتیکی و علت مهم بیماری هستند، گاهی با تغییر دوز ژن و گاهی با مختل کردن ژنها یا بافت تنظیمی آنها در نقاط شکست بازآرایی عمل میکنند.
Definition
تغییر ساختاری کروموزومی دستهای از تغییرات ژنومی است که شامل بخشهایی معمولاً بزرگتر از یک کیلوباز میشود، از جمله حذفها، مضاعفشدگیها، درجها، وارونگیها و جابهجاییها، که ممکن است متعادل (بدون افزایش یا کاهش خالص ماده) یا نامتعادل (با افزایش یا کاهش) باشند.
Scope
این موضوع به بازآراییهای ساختاری کروموزومها میپردازد: تغییرات متعادل مانند وارونگیها و جابهجاییهای متقابل که محتوای ژنتیکی کلی را حفظ میکنند، و تغییرات نامتعادل مانند حذفها و مضاعفشدگیها که آن را تغییر میدهند. این موضوع به چگونگی بروز این گونه واریانتها، نحوه شناسایی آنها و مکانیسمهایی که از طریق آنها باعث بیماری میشوند، میپردازد. تغییرات دوز که به طور خاص توسط تعداد کپی تعریف میشوند، به طور کاملتر در موضوع مرتبط با تغییرات تعداد کپی مورد بررسی قرار میگیرند؛ این مدخل یک منبع مرجع است، نه راهنمای بالینی.
Key concepts
- حذف و مضاعفشدگی
- وارونگی
- جابهجایی (متقابل و رابرتسونی)
- بازآرایی متعادل در مقابل نامتعادل
- نقطه شکست و اختلال ژنی
- نوترکیبی همولوگ غیرآللی
- اختلالات ژنومی
- اثر موقعیت
Mechanisms
واریانتهای ساختاری از طریق چندین مکانیسم ایجاد میشوند، از جمله نوترکیبی همولوگ غیرآللی بین توالیهای تکراری (که در نواحی احاطه شده توسط مضاعفشدگیهای قطعهای ترجیح داده میشود)، اتصال انتهای غیرهمولوگ و خطاهای مبتنی بر همانندسازی. پیامد بیماری به نوع و محل بازآرایی بستگی دارد: حذفها و مضاعفشدگیهای نامتعادل دوز ژنهایی را که پوشش میدهند تغییر میدهند؛ وارونگیها و جابهجاییهای متعادل ممکن است بیضرر باشند اگر ژنها را دستنخورده بگذارند، اما میتوانند یک ژن را در نقطه شکست مختل کنند یا یک ژن را از عناصر تنظیمی آن جدا کنند (اثر موقعیت). بازآراییهای مکرر که توسط تکرارهای مجاور واسطهگری میشوند، منجر به اختلالات ژنومی شناخته شده میشوند (Stankiewicz & Lupski, 2010; Feuk et al., 2006). مطالعات جمعیتی بزرگ هزاران واریانت ساختاری را در هر ژنوم فهرستبندی کردهاند که بیشتر آنها خوشخیم هستند (Sudmant et al., 2015).
Clinical relevance
واریانتهای ساختاری زیربنای بسیاری از اختلالات کروموزومی و ژنومی هستند و به شرایط رشدی و تولیدمثلی کمک میکنند؛ بازآراییهای متعادل ممکن است در یک حامل از نظر بالینی بیصدا باشند، اما منجر به پیامدهای نامتعادل در فرزندان شوند. آزمایشهای مختلف (کاریوتایپینگ، آرایه کروموزومی و توالییابی ژنوم) محدودههای اندازه و انواع مختلفی از تغییرات ساختاری را شناسایی میکنند. این موضوع نحوه بروز و مشخصه یابی این واریانتها را توضیح میدهد و مبنایی برای تصمیمگیریهای تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Epidemiology
توالییابی در مقیاس جمعیتی نشان میدهد که واریانتهای ساختاری، اگرچه از نظر تعداد بسیار کمتر از واریانتهای تکنوکلئوتیدی هستند، اما در هر ژنوم بر تعداد کل جفتبازهای بیشتری تأثیر میگذارند؛ نقشه یکپارچه ۲۵۰۴ ژنوم دهها هزار مکان واریانت ساختاری را فهرستبندی کرده است که بیشتر آنها رایج و خوشخیم هستند (Sudmant et al., 2015).
Debates
- آیا یک بازآرایی متعادل میتواند باعث بیماری شود؟
- یک جابهجایی یا وارونگی متعادل، مواد ژنتیکی کلی را حفظ میکند و ممکن است خوشخیم باشد، اما همچنان میتواند باعث بیماری شود اگر یک نقطه شکست، ژن یا ناحیه تنظیمی آن را مختل کند، و میتواند گامتهای نامتعادل تولید کند که منجر به فرزندان مبتلا میشود، بنابراین تعادل در سطح کروموزومی اثر خنثی را تضمین نمیکند.
Related topics
Seminal works
- feuk-2006
- stankiewicz-2010
- sudmant-2015
Frequently asked questions
- تفاوت بین بازآرایی متعادل و نامتعادل چیست؟
- یک بازآرایی متعادل (مانند جابهجایی متقابل یا وارونگی) DNA را بدون افزایش یا کاهش خالص ماده ژنتیکی بازآرایی میکند، در حالی که یک بازآرایی نامتعادل (مانند حذف یا مضاعفشدگی) مقدار کلی DNA موجود را تغییر میدهد.
- واریانتهای ساختاری چگونه با جهشهای نقطهای تفاوت دارند؟
- جهشهای نقطهای یک یا چند نوکلئوتید را تغییر میدهند، در حالی که واریانتهای ساختاری شامل بخشهای بزرگتر — معمولاً یک کیلوباز یا بیشتر — هستند که حذف، مضاعف، وارونه یا جابهجا میشوند و اغلب بسیاری از ژنها یا تنظیم آنها را به طور همزمان تحت تأثیر قرار میدهند.