بازآرایی‌های ساختاری کروموزومی

بازآرایی‌های ساختاری کروموزومی تغییراتی در آرایش، جهت‌گیری یا تعداد کپی قطعات کروموزومی هستند که در اثر شکستن و اتصال غیرطبیعی کروموزوم‌ها ایجاد می‌شوند. برخلاف ناهنجاری‌های عددی که تعداد کل کروموزوم‌ها را تغییر می‌دهند، بازآرایی‌های ساختاری سازمان داخلی کروموزوم‌ها را بازآرایی می‌کنند — حذف، تکثیر، وارونگی یا جابجایی بلوک‌های DNA — و بخش بزرگی از یافته‌های ژنتیکی مادرزادی، رشدی و سرطان‌شناسی را تشکیل می‌دهند.

Definition

بازآرایی ساختاری کروموزومی، تغییری در ساختار کروموزوم است که در اثر یک یا چند شکست و به دنبال آن اتصال غیرطبیعی ایجاد می‌شود و منجر به قطعه‌ای می‌شود که نسبت به مجموعه کروموزومی طبیعی حذف، تکثیر، وارونه یا جابجا شده است.

Scope

این بخش خواننده را با دسته‌بندی‌های اصلی تغییرات ساختاری — حذف‌ها و تکثیرها (افزایش و کاهش قطعات)، وارونگی‌ها و جابجایی‌ها (تغییر جهت و تبادل قطعات)، و تمایز بین بازآرایی‌های متعادل و نامتعادل — آشنا می‌کند. همچنین نحوه شکل‌گیری این بازآرایی‌ها، چگونگی تشخیص آن‌ها با کاریوتایپینگ و ریزآرایه کروموزومی، و اینکه چرا برخی از آن‌ها در ناقلین بی‌علامت هستند در حالی که برخی دیگر فنوتیپ ایجاد می‌کنند، توضیح داده می‌شود. این یک مرور کلی مرجع در زمینه سیتوژنتیک است، نه یک راهنمای بالینی.

Sub-topics

• بازآرایی متعادل در برابر نامتعادل
• حذف و مضاعف‌شدگی
• اینورژن و ترانسلوکاسیون

Core questions

• کدام قطعه از کدام کروموزوم و به چه میزان تغییر کرده است؟
• آیا بازآرایی متعادل است (بدون افزایش یا کاهش خالص ماده) یا نامتعادل (افزایش یا کاهش خالص)؟
• کدام مکانیسم مولکولی بازآرایی را ایجاد کرده است؟
• آیا بازآرایی ژن‌های حساس به دوز را مختل یا تنظیم می‌کند؟

Key concepts

• نقطه شکست و اتصال مجدد
• افزایش و کاهش تعداد کپی
• حساسیت به دوز (هاپلوایفای و تریپلوسنسیتیویتی)
• بازآرایی متعادل در مقابل نامتعادل
• کاریوتایپ و نامگذاری ISCN
• ریزآرایه کروموزومی و تغییر تعداد کپی
• نوترکیبی همولوگ غیرآللی

Mechanisms

بازآرایی‌های ساختاری از شکست‌های دو رشته‌ای DNA که به اشتباه ترمیم می‌شوند، یا از نوترکیبی بین توالی‌های مشابه (همولوگ غیرآللی) مانند تکرارهای با تعداد کپی کم، منشأ می‌گیرند. هستینگز و همکاران مسیرهای اصلی تغییر تعداد کپی — نوترکیبی همولوگ غیرآللی، اتصال انتهای غیرهمولوگ، و مکانیسم‌های مبتنی بر همانندسازی — را توصیف می‌کنند که در مجموع مسئول حذف‌ها، تکثیرها، وارونگی‌ها و جابجایی‌ها هستند. پیامد بالینی یک بازآرایی عمدتاً به این بستگی دارد که آیا ماده ژنتیکی به دست می‌آید یا از دست می‌رود و آیا ژن‌های حساس به دوز در داخل یا نزدیک قطعه آسیب‌دیده قرار دارند؛ بازآرایی‌های متعادل با نقاط شکست دست‌نخورده اغلب از نظر فنوتیپی بی‌علامت هستند، در حالی که تغییرات نامتعادل دوز ژن را تغییر می‌دهند.

Clinical relevance

بازآرایی‌های ساختاری در تشخیص پیش از تولد، ارزیابی ناتوانی‌های رشدی و ناهنجاری‌های مادرزادی، و سیتوژنتیک سرطان شناسایی می‌شوند و اطلاعاتی را برای مشاوره خطر عود برای ناقلین بازآرایی‌های متعادل فراهم می‌کنند. اجماع حرفه‌ای، ریزآرایه کروموزومی را به عنوان یک آزمایش خط اول برای ناتوانی‌های رشدی یا ناهنجاری‌های مادرزادی بدون علت مشخص توصیه می‌کند، زیرا افزایش‌ها و کاهش‌های زیرمیکروسکوپی را که کاریوتایپینگ از دست می‌دهد، شناسایی می‌کند. این مدخل نحوه طبقه‌بندی و تشخیص این یافته‌ها را توصیف می‌کند و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Epidemiology

جابجایی‌های متقابل متعادل و جابجایی‌های رابرتسونی از جمله یافته‌های ساختاری شایع‌تر در جمعیت عمومی هستند، در حالی که تغییرات تعداد کپی زیرمیکروسکوپی در بخش قابل توجهی از افراد ارزیابی شده برای اختلالات رشدی قابل تشخیص هستند. فراوانی دقیق به روش تشخیص بستگی دارد، زیرا ریزآرایه تغییراتی را با وضوح بسیار بالاتر از حد کاریوتایپینگ معمولی شناسایی می‌کند.

Evidence & guidelines

میلر و همکاران (۲۰۱۰) بیانیه اجماعی را صادر کردند که مورد تأیید سازمان‌های ژنتیک بالینی قرار گرفت و ریزآرایه کروموزومی را به عنوان یک آزمایش تشخیصی خط اول برای افراد مبتلا به ناتوانی‌های رشدی یا ناهنجاری‌های مادرزادی بدون علت مشخص توصیه کرد، که نشان‌دهنده بازده تشخیصی بالاتر آن برای واریانت‌های ساختاری زیرمیکروسکوپی نسبت به کاریوتایپینگ معمولی است.

History

شناسایی تغییرات ساختاری کروموزومی پس از تثبیت تکنیک‌های دقیق شمارش و باندینگ کروموزوم انسانی در اواسط قرن بیستم صورت گرفت، که امکان مشاهده حذف‌ها، تکثیرها، وارونگی‌ها و جابجایی‌ها را در کاریوتایپ فراهم کرد. ظهور بعدی روش‌های مولکولی و مبتنی بر آرایه، که توسط آلکان و همکاران بررسی شد، چشم‌انداز بسیار بزرگ‌تری از تغییرات ساختاری زیرمیکروسکوپی را نسبت به آنچه میکروسکوپ نوری می‌توانست حل کند، آشکار ساخت.

Key figures

• James R. Lupski
• Evan E. Eichler
• P. J. Hastings

Seminal works

• hastings-2009
• alkan-2011
• miller-2010

Frequently asked questions

بازآرایی‌های ساختاری چه تفاوتی با ناهنجاری‌های عددی کروموزومی دارند؟

ناهنجاری‌های عددی تعداد کل کروموزوم‌ها را تغییر می‌دهند (به عنوان مثال، یک کروموزوم اضافی)، در حالی که بازآرایی‌های ساختاری سازمان داخلی یک یا چند کروموزوم را با حذف، تکثیر، وارونگی یا جابجایی قطعات تغییر می‌دهند.

چرا برخی از بازآرایی‌های ساختاری ممکن است هیچ علامتی ایجاد نکنند؟

بازآرایی‌های متعادل که نه ماده ژنتیکی را اضافه می‌کنند و نه حذف می‌کنند، و ژن‌های مهم را در نقاط شکست خود مختل نمی‌کنند، اغلب دوز ژن را دست‌نخورده باقی می‌گذارند، بنابراین یک ناقل ممکن است هیچ ویژگی بالینی نداشته باشد، حتی اگر ساختار کروموزوم غیرطبیعی باشد.