انواع و مکانیسمهای تغییرات ساختاری
تغییرات ساختاری، مجموعه روشهایی هستند که یک ژنوم میتواند در مقیاس قطعهای بازآرایی شود—حذفها، مضاعفشدگیها، درجها، وارونگیها و جابهجاییها—همراه با فرآیندهای جهشی که آنها را ایجاد میکنند. تمایز این انواع و درک منشأ مکانیکی آنهاست که امکان نامگذاری یک بازآرایی، تفسیر نقاط شکست آن و استدلال در مورد پیامدهای احتمالی آن را فراهم میآورد.
Definition
تغییرات ساختاری، تغییرات ژنومی هستند که بخشهای DNA را تحت تأثیر قرار میدهند—شامل حذفها، مضاعفشدگیها، درجها، وارونگیها، و جابهجاییهای بینکروموزومی یا درونکروموزومی—که زمانی که محتوای کلی توالی حفظ شود، متعادل و زمانی که افزایش یا کاهش یابد، نامتعادل طبقهبندی میشوند.
Scope
این موضوع، دستههای اصلی تغییرات ساختاری و تفاوت بین بازآراییهای متعادل (که محتوای کلی DNA را حفظ میکنند) و نامتعادل (که آن را تغییر میدهند) را تشریح میکند، سپس هر دسته را به مکانیسمهای ترمیم DNA و نوترکیبی که آن را ایجاد میکنند، مرتبط میسازد. این یک مرجع برای طبقهبندی و مکانیسم تغییرات است، نه یک راهنمای بالینی.
Core questions
- دستههای اصلی تغییرات ساختاری کدامند و چگونه با یکدیگر تفاوت دارند؟
- کدام تغییرات متعادل و کدام نامتعادل هستند و چرا این تمایز اهمیت دارد؟
- آنها از طریق چه مکانیسمهایی—نوترکیبی، خطای همانندسازی، ترمیم، رتروترانسپوزیشن—پدید میآیند؟
- چه چیزی تغییرات مکرر با نقاط شکست مشترک را از تغییرات غیرمکرر متمایز میکند؟
Key concepts
- حذف، مضاعفشدگی، درج، وارونگی، جابهجایی
- بازآرایی متعادل در مقابل نامتعادل
- تغییر مکرر در مقابل غیرمکرر
- نقطه شکست و توالی اتصال
- اتصال انتهای غیرهمولوگ (NHEJ)
- میکروهمولوژی
- تغییر ساختاری پیچیده
Key theories
- نوترکیبی همولوگ غیرآللی (NAHR)
- نوترکیبی بین نسخههای تکراری بسیار مشابه اما غیرآللی، مانند مضاعفشدگیهای قطعهای که یک منطقه را احاطه کردهاند، حذفها و مضاعفشدگیهای مکرری را تولید میکند که نقاط شکست آنها در داخل تکرارهای مشترک جمع میشوند.
- بازآرایی مبتنی بر همانندسازی (FoSTeS / MMBIR)
- توقف چنگال همانندسازی و تغییر الگو و همانندسازی القایی شکست با واسطه میکروهمولوژی، بازآراییهای غیرمکرر و پیچیده را توضیح میدهند که در آنها ماشین همانندسازی با استفاده از بخشهای کوتاه میکروهمولوژی، الگوها را تغییر داده و توالیهای دور را به هم متصل میکند.
Mechanisms
تغییرات ساختاری توسط مجموعهای کوچک از فرآیندهای به خوبی شناخته شده تولید میشوند. نوترکیبی همولوگ غیرآللی از بخشهای طولانی توالی تقریباً یکسان—که اغلب مضاعفشدگیهای قطعهای هستند—به عنوان سوبسترا استفاده میکند و منجر به حذفها و مضاعفشدگیهای مکرر با نقاط شکست قابل بازتولید میشود. اتصال انتهای غیرهمولوگ و اتصال انتهای با واسطه میکروهمولوژی، شکستهای دو رشتهای را با اتصال مجدد انتهاها ترمیم میکنند، اغلب با حذفها یا درجهای کوچک و همولوژی کم یا بدون همولوژی. مکانیسمهای مبتنی بر همانندسازی (توقف چنگال همانندسازی و تغییر الگو، و همانندسازی القایی شکست با واسطه میکروهمولوژی) رویدادهای غیرمکرر و پیچیده را از طریق تغییر الگو در طول همانندسازی ایجاد میکنند. رتروترانسپوزیشن نسخههای جدیدی از عناصر متحرک را درج میکند. هر مکانیسم امضاهای اتصال مشخصی را بر جای میگذارد که توالییابی جفتانتها و خوانشهای تقسیمشده میتواند آنها را حل کند.
Clinical relevance
دسته و مکانیسم یک تغییر ساختاری، نحوه تفسیر آن را در علوم بهداشتی شکل میدهد—بازآراییهای متعادل ممکن است یک ژن را در نقطه شکست مختل کنند در حالی که دوز آن دستنخورده باقی میماند، در حالی که رویدادهای نامتعادل تعداد کپی ژن را تغییر میدهند. این مدخل انواع تغییرات و منشأ مکانیکی آنها را به عنوان یک چارچوب مفهومی توضیح میدهد و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.
Epidemiology
مطالعات توالییابی جفتانتها و عمق خوانش نشان دادهاند که حذفها شایعترین تغییر نامتعادل ثبتشده هستند، با مضاعفشدگیها، درجها و وارونگیها نیز فراوان، و اینکه مکانیسم یک امضای جمعیتی بر جای میگذارد: مناطقی که توسط تکرارهای همولوگ بلند احاطه شدهاند، تغییرات مکرر را نشان میدهند، در حالی که بخش عمدهای از تغییرات ساختاری باقیمانده غیرمکرر است. نقشههای یکپارچه در هزاران ژنوم، سهم نسبی هر دسته را کمیسازی کردهاند.
History
همانطور که بررسیهای سراسری ژنوم نشان دادند که تغییرات ساختاری گسترده هستند، توجه به چگونگی پیدایش آنها معطوف شد. کار لوپسکی بر روی اختلالات ژنومی مکرر، نوترکیبی همولوگ غیرآللی را به عنوان مکانیسمی مرتبط با معماری ژنوم تثبیت کرد، و سنتز هاستینگز، لوپسکی، روزنبرگ و ایرا در سال ۲۰۰۹، مسیرهای مبتنی بر نوترکیبی، همانندسازی و ترمیم را در یک چارچوب واحد سازماندهی کرد. سپس توالییابی جفتانتها امکان خواندن مستقیم نقاط اتصال شکست و استنتاج مکانیسمها از امضاهای اتصال را فراهم آورد.
Debates
- بازآراییهای پیچیده و چندنقطهای چقدر شایع هستند؟
- فرآیندهای مبتنی بر همانندسازی و فاجعهبار میتوانند تغییراتی با چندین نقطه شکست تولید کنند که در برابر طبقهبندی ساده مقاومت میکنند؛ شیوع واقعی و مرزهای مکانیکی آنها همچنان در حال بررسی است زیرا روشهای خوانش بلند، اتصالات بیشتری را حل میکنند.
Key figures
- James R. Lupski
- P. J. Hastings
- Jan O. Korbel
- Stephen W. Scherer
- Evan E. Eichler
Related topics
Seminal works
- feuk-2006
- hastings-2009
- korbel-2007
Frequently asked questions
- تفاوت بین یک تغییر ساختاری متعادل و نامتعادل چیست؟
- یک تغییر متعادل، مانند وارونگی یا جابهجایی متقابل، DNA را بدون تغییر مقدار کلی توالی بازآرایی میکند، در حالی که یک تغییر نامتعادل، مانند حذف یا مضاعفشدگی، ماده ژنومی را به دست میآورد یا از دست میدهد.
- چرا برخی تغییرات ساختاری در همان نقاط شکست تکرار میشوند؟
- تغییرات مکرر معمولاً از طریق نوترکیبی همولوگ غیرآللی بین نسخههای تکراری بلند و تقریباً یکسان که یک منطقه را احاطه کردهاند، ایجاد میشوند، بنابراین نقاط شکست در داخل آن تکرارهای مشترک قرار میگیرند و در افراد نامرتبط دوباره ظاهر میشوند.