تغییرات تعداد کپی و تغییرات ساختاری

تغییرات تعداد کپی و تغییرات ساختاری، تغییرات در مقیاس بزرگ در ژنوم هستند — حذف‌ها، مضاعف‌شدگی‌ها، درج‌ها، وارونگی‌ها و جابه‌جایی‌ها — که به جای یک باز، تعداد کپی‌های یک قطعه DNA یا آرایش آن را تغییر می‌دهند. از آنجایی که این تغییرات می‌توانند شامل کل ژن‌ها یا مناطق تنظیمی باشند، به روش‌های تشخیص و تفسیر متفاوتی نسبت به روش‌های مورد استفاده برای جهش‌های نقطه‌ای نیاز دارند.

Definition

تغییر تعداد کپی، افزایش یا کاهش یک قطعه DNA است که تعداد کپی‌های آن را نسبت به یک مرجع تغییر می‌دهد؛ تغییرات ساختاری، دسته گسترده‌تری از بازآرایی‌های ژنومی بزرگ — شامل حذف‌ها، مضاعف‌شدگی‌ها، درج‌ها، وارونگی‌ها و جابه‌جایی‌ها — هستند که محتوای یا سازماندهی ژنوم را تغییر می‌دهند.

Scope

این مدخل به کلاس‌های اصلی تغییرات ساختاری، نحوه تشخیص و توصیف آن‌ها، مسئله تفسیری خاص حساسیت دوز، و چرایی تفاوت در نحوه برخورد با این تغییرات نسبت به تغییرات توالی کوچک می‌پردازد. این یک موضوع مرجع روش‌شناختی است، نه راهنمای بالینی.

Core questions

• چه انواع تغییرات ساختاری در ژنوم رخ می‌دهند و چگونه طبقه‌بندی می‌شوند؟
• تغییرات تعداد کپی و تغییرات ساختاری چگونه شناسایی و توصیف می‌شوند؟
• چرا حساسیت دوز در تفسیر تغییر تعداد کپی محوری است؟
• تفسیر تغییرات بزرگ چگونه با تفسیر تغییرات تک‌نوکلئوتیدی متفاوت است؟

Key concepts

• تغییر تعداد کپی (حذف / مضاعف‌شدگی)
• تغییر ساختاری (وارونگی، جابه‌جایی، درج)
• حساسیت دوز (هاپلوکفایتی / تریپلوسنسیتیویتی)
• نقطه شکست و محتوای ژنی
• تشخیص مبتنی بر ریزآرایه و توالی‌یابی
• پلی‌مورفیسم خوش‌خیم تعداد کپی

Mechanisms

تغییرات ساختاری از طریق مکانیسم‌هایی مانند نوترکیبی همولوگ غیرآللی و خطاهای همانندسازی که قطعات DNA را حذف، مضاعف، وارونه یا جابه‌جا می‌کنند، ایجاد می‌شوند. آن‌ها با رویکردهایی از جمله ریزآرایه کروموزومی و توالی‌یابی با خوانش کوتاه و بلند، که هر کدام دارای وضوح و دقت نقطه شکست مشخصی هستند، شناسایی می‌شوند (Alkan et al., 2011). تفسیر به این بستگی دارد که یک تغییر کدام ژن‌ها یا عناصر تنظیمی را در بر می‌گیرد و به حساسیت دوز — اینکه از دست دادن یک کپی (هاپلوکفایتی) یا به دست آوردن یک کپی (تریپلوسنسیتیویتی) از ژن‌های تحت تأثیر مضر است یا خیر. بررسی‌های اولیه ژنوم نشان داد که تغییر تعداد کپی رایج است و شامل بسیاری از پلی‌مورفیسم‌های خوش‌خیم می‌شود (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006)، بنابراین تمایز تغییرات بیماری‌زا از تغییرات خوش‌خیم به داده‌های مرجع جمعیتی مانند داده‌های کنسرسیوم‌های بزرگ توالی‌یابی (1000 Genomes Project Consortium, 2015) نیاز دارد.

Clinical relevance

تغییرات تعداد کپی و تغییرات ساختاری سهم قابل توجهی از بیماری‌های ژنومی را تشکیل می‌دهند و توسط آزمایشگاه‌های سیتوژنومیک و توالی‌یابی گزارش می‌شوند، بنابراین درک کلاس‌ها و منطق دوز آن‌ها بخشی از ارزیابی چنین گزارش‌هایی است. این مدخل مفاهیم تشخیص و تفسیر را توصیف می‌کند و مبنایی برای تشخیص یا درمان فردی نیست.

Epidemiology

تغییر تعداد کپی یک ویژگی طبیعی و فراوان در ژنوم انسان است که بسیاری از تغییرات آن نشان‌دهنده پلی‌مورفیسم خوش‌خیم هستند؛ این پیش‌زمینه توسط بررسی‌های اولیه در سراسر ژنوم ایجاد شد و توسط پروژه‌های بزرگ جمعیتی اصلاح گردید (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006; 1000 Genomes Project Consortium, 2015). بخش بیماری‌زا اقلیتی است که باید از این تغییرات رایج جدا شود.

History

ناهنجاری‌های کروموزومی بزرگ برای دهه‌ها با کاریوتایپینگ قابل مشاهده بودند، اما تغییرات تعداد کپی زیرمیکروسکوپی تنها در اواسط دهه 2000 از طریق بررسی‌های مبتنی بر آرایه به طور گسترده‌ای شناخته شدند (Sebat et al., 2004; Sharp et al., 2006). سپس توالی‌یابی امکان وضوح جفت‌باز در نقاط شکست و کشف سیستماتیک و ژنوتایپینگ تغییرات ساختاری را فراهم کرد (Alkan et al., 2011; 1000 Genomes Project Consortium, 2015).

Debates

اهمیت بالینی یک تغییر تعداد کپی چگونه باید قضاوت شود؟

از آنجایی که تغییر تعداد کپی شامل پلی‌مورفیسم‌های خوش‌خیم فراوان است، قضاوت در مورد بیماری‌زا بودن یک تغییر به محتوای ژنی، حساسیت دوز، اندازه و فراوانی جمعیتی بستگی دارد تا صرفاً وجود آن، و موارد مرزی همچنان از نظر تفسیری دشوار هستند.

Seminal works

• sebat-2004
• sharp-2006
• alkan-2011

Frequently asked questions

تغییرات تعداد کپی چه تفاوتی با جهش‌های نقطه‌ای دارند؟

تغییرات تعداد کپی، تعداد کپی‌های یک قطعه کامل DNA را تغییر می‌دهند که می‌تواند کل ژن‌ها را در بر گیرد، در حالی که جهش‌های نقطه‌ای یک باز منفرد را تغییر می‌دهند؛ بنابراین روش‌های تشخیص و تفسیر آن‌ها متفاوت است.

آیا همه تغییرات تعداد کپی مضر هستند؟

خیر. تغییر تعداد کپی در ژنوم‌های سالم رایج است و بخش زیادی از آن پلی‌مورفیسم خوش‌خیم است؛ تنها اقلیتی بیماری‌زا هستند و تمایز این دو به محتوای ژنی، حساسیت دوز و فراوانی جمعیتی بستگی دارد.