تغییرات تعداد کپی

تغییرات تعداد کپی (CNV) نوعی از تغییرات ساختاری است که در آن قطعات DNA در تعداد کپی‌های متفاوتی بین افراد وجود دارند — معمولاً از طریق حذف‌هایی که تعداد کپی‌ها را کاهش می‌دهند یا تکثیرهایی که آن‌ها را افزایش می‌دهند. CNVها از کیلوباز تا مگاباز متغیر هستند، بخش قابل توجهی از تنوع ژنتیکی انسان را تشکیل می‌دهند و می‌توانند با تغییر دوز ژن‌هایی که در بر می‌گیرند، بر فنوتیپ تأثیر بگذارند.

Definition

تغییر تعداد کپی یک واریانت ساختاری است که در آن یک قطعه DNA، به طور قراردادی یک کیلوباز یا بزرگتر، در تعداد کپی‌های متغیری نسبت به یک ژنوم مرجع وجود دارد که عمدتاً از طریق حذف‌ها (از دست دادن کپی) و تکثیرها (افزایش کپی) ایجاد می‌شود.

Scope

این موضوع به افزایش و کاهش کپی‌های DNA به عنوان یک رده متمایز و تعریف‌شده از تغییرات ساختاری می‌پردازد: چگونگی بروز CNVها، چگونگی ارتباط اثرات دوز آن‌ها با فنوتیپ، و چگونگی شناسایی و تفسیر آن‌ها. این موضوع مکمل مبحث گسترده‌تر خواهرخوانده خود در مورد تغییرات ساختاری کروموزومی است که شامل بازآرایی‌های متعادل نیز می‌شود. این یک مطلب مرجع در مورد مفهوم است، نه راهنمای مدیریت بالینی.

Key concepts

• افزایش کپی (تکثیر) و کاهش کپی (حذف)
• دوز ژن
• حساسیت به دوز، هاپلوئین‌سافیشینسی و تریپلوسنسیتیویتی
• نوترکیبی همولوگ غیرآللی
• CNVهای مکرر در مقابل غیرمکرر
• پلی‌مورفیسم خوش‌خیم تعداد کپی
• شناسایی با میکروآرایه کروموزومی
• نفوذ ناقص و بیان‌پذیری متغیر

Mechanisms

تغییرات تعداد کپی عمدتاً از طریق مکانیسم‌های مبتنی بر نوترکیبی و همانندسازی ایجاد می‌شوند: نوترکیبی همولوگ غیرآللی بین تکثیرهای قطعه‌ای مجاور، CNVهای مکرر با نقاط شکست ثابت تولید می‌کند، در حالی که خطاهای همانندسازی و اتصال انتهایی، CNVهای غیرمکرر با اندازه متغیر تولید می‌کنند (Hastings et al., 2009). یک CNV عمدتاً با تغییر دوز ژن — حذف یک ژن حساس به دوز (هاپلوئین‌سافیشنت) یا افزایش کپی‌های یک ژن تریپلوسنسیتیو — بر فنوتیپ تأثیر می‌گذارد و ممکن است ژن‌ها را در نقاط شکست خود مختل یا ادغام کند. بسیاری از CNVها پلی‌مورفیسم‌های رایج و خوش‌خیم هستند و مطالعات گسترده ژنومی نشان داده‌اند که آن‌ها بخش قابل توجهی از ژنوم را پوشش می‌دهند و به تنوع در بیان ژن کمک می‌کنند (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010; Feuk et al., 2006).

Clinical relevance

CNVها یک علت شناخته شده برای بیماری‌های رشدی و نوروپسیکولوژیک و اختلالات ژنومی مکرر هستند و میکروآرایه کروموزومی یک آزمایش رایج خط اول در ارزیابی آن‌ها است. تفسیر یک CNV مستلزم تمایز پلی‌مورفیسم‌های خوش‌خیم از تغییرات دوز است که بر ژن‌های حساس به دوز تأثیر می‌گذارند، و برخی CNVهای بیماری‌زا نفوذ ناقص و بیان‌پذیری متغیر نشان می‌دهند. این موضوع نحوه بروز و ارزیابی CNVها را توضیح می‌دهد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های تشخیصی یا درمانی فردی نیست.

Epidemiology

واریانت‌های تعداد کپی شکل رایجی از تنوع ژنتیکی انسان هستند که در مجموع بخش قابل توجهی از ژنوم را در بر می‌گیرند؛ بررسی‌های بزرگ نشان دادند که بیشتر CNVهای رایج خوش‌خیم هستند و سهم قابل اندازه‌گیری از تفاوت‌های ارثی در بیان ژن را تشکیل می‌دهند (Wellcome Trust Case Control Consortium, 2010).

Debates

چرا برخی CNVهای بیماری‌زا نتایج متغیری نشان می‌دهند؟

برخی CNVهای مرتبط با بیماری نفوذ ناقص و بیان‌پذیری متغیر نشان می‌دهند، به طوری که ناقلین از بدون علامت تا به شدت مبتلا متغیر هستند؛ این امر به واریانت‌های تعدیل‌کننده، ضربه‌های دوم و عوامل محیطی نسبت داده می‌شود که پیش‌بینی نتیجه تنها از CNV را پیچیده می‌کند.

Seminal works

• hastings-2009
• wtccc-2010
• feuk-2006

Frequently asked questions

تغییرات تعداد کپی چه ارتباطی با تغییرات ساختاری دارد؟

تغییرات تعداد کپی زیرمجموعه‌ای از تغییرات ساختاری است، به طور خاص تغییرات نامتعادل — حذف‌ها و تکثیرها — که تعداد کپی‌های یک قطعه DNA را تغییر می‌دهند، برخلاف بازآرایی‌های متعادل مانند وارونگی‌ها و جابه‌جایی‌ها.

آیا همه واریانت‌های تعداد کپی مضر هستند؟

خیر. بسیاری از CNVها پلی‌مورفیسم‌های رایج و خوش‌خیم هستند که هیچ اثر ظاهری ندارند. اهمیت بالینی به اندازه و محل تغییر و اینکه آیا دوز ژن‌هایی را که به تعداد کپی حساس هستند تغییر می‌دهد، بستگی دارد.