جهشهای نقطهای و واریانتهای میسنس
جهش نقطهای تغییری است که یک نوکلئوتید منفرد را تحت تأثیر قرار میدهد، که اغلب جایگزینی یک باز با باز دیگر است. هنگامی که چنین جایگزینی در یک ناحیه کدکننده پروتئین رخ میدهد، ممکن است اسید آمینه را بدون تغییر باقی بگذارد (مترادف)، آن را تغییر دهد (میسنس)، یا یک کدون توقف ایجاد کند (بیمعنی)؛ واریانت میسنس، که یک اسید آمینه را با دیگری جایگزین میکند، از جمله رایجترین و چالشبرانگیزترین کلاسهای تغییر مرتبط با بیماری از نظر تفسیری است.
Definition
جهش نقطهای تغییری در یک نوکلئوتید منفرد در توالی DNA است؛ واریانت میسنس یک جهش نقطهای در یک ناحیه کدکننده است که یک کدون را به کدونی تغییر میدهد که اسید آمینه متفاوتی را مشخص میکند و محصول پروتئینی را تغییر میدهد.
Scope
این موضوع به جایگزینیهای تکباز در توالی کدکننده و نحوه طبقهبندی پیامدهای آنها در سطح پروتئین میپردازد: نتایج مترادف، میسنس و بیمعنی، با تأکید بر واریانت میسنس. این موضوع به نحوه پیشبینی تأثیر عملکردی تغییرات میسنس و نحوه درجهبندی واریانتها برای اهمیت بالینی میپردازد و این موارد را به عنوان مفاهیم مرجع و نه توصیههای مدیریتی در نظر میگیرد. مکانیسمهای بیمعنی و تغییر چارچوب در یک موضوع مرتبط دیگر به تفصیل شرح داده شدهاند.
Key concepts
- جایگزینی تک نوکلئوتیدی
- ترانزیشن در مقابل ترانسورژن
- تغییر مترادف (خاموش)
- تغییر میسنس (غیرمترادف)
- جایگزینی محافظهکارانه در مقابل غیرمحافظهکارانه
- پیشبینی بیماریزایی درونسیلیکو (به عنوان مثال، SIFT)
- طبقهبندی واریانت (ACMG/AMP)
- حفظ تکاملی به عنوان شواهد
Mechanisms
جهشهای نقطهای اغلب به صورت جایگزینی بازها در طول همانندسازی DNA یا از آسیبهای ترمیمنشده ایجاد میشوند؛ جایگزینیها به عنوان ترانزیشن (پورین به پورین یا پیریمیدین به پیریمیدین) یا ترانسورژن (پورین به پیریمیدین یا بالعکس) نامیده میشوند. در توالی کدکننده، پیامد به افزونگی کد ژنتیکی بستگی دارد: یک تغییر مترادف اسید آمینه را بدون تغییر باقی میگذارد، یک تغییر میسنس اسید آمینه متفاوتی را جایگزین میکند، و یک تغییر بیمعنی یک کدون توقف زودرس را معرفی میکند. تأثیر عملکردی یک جایگزینی میسنس به خواصی مانند شباهت شیمیایی اسیدهای آمینه مبادله شده و حفظ تکاملی موقعیت تحت تأثیر بستگی دارد؛ ابزارهای محاسباتی مانند SIFT از همسانی توالی و حفظ برای پیشبینی اینکه آیا یک جایگزینی قابل تحمل است یا مضر (Kumar et al., 2009; Chun & Fay, 2009) استفاده میکنند.
Clinical relevance
واریانتهای میسنس بخش بزرگی از واریانتهای با اهمیت نامشخص را که در توالییابی بالینی با آنها مواجه میشویم، تشکیل میدهند، زیرا پیشبینی اینکه آیا تغییر اسید آمینه عملکرد پروتئین را مختل میکند دشوار است. تفسیر بر اساس چندین خط شواهد — فراوانی جمعیت، حفظ، پیشبینی درونسیلیکو، دادههای عملکردی، و تفکیک — که تحت چارچوب ACMG/AMP ترکیب شدهاند، انجام میشود. این موضوع نحوه توصیف و نامگذاری چنین واریانتهایی (HGVS) را شرح میدهد و مبنایی برای تصمیمات تشخیصی یا درمانی فردی نیست.
Epidemiology
جایگزینیهای تکنوکلئوتیدی پرشمارترین کلاس تفاوت توالی بین ژنومهای انسانی هستند، و بخش قابل توجهی از جایگزینیهای کدکننده که توسط هر فرد حمل میشوند، پیشبینی میشود که از نظر عملکردی مضر باشند (Chun & Fay, 2009).
Evidence & guidelines
اجماع ACMG/AMP (Richards et al., 2015) نحوه وزندهی پیشبینیهای محاسباتی، حفظ، فراوانی، و شواهد عملکردی را هنگام طبقهبندی واریانتهای میسنس و سایر واریانتها مشخص میکند، در حالی که نامگذاری HGVS (den Dunnen et al., 2016) نحوه نگارش یک جایگزینی را استاندارد میکند.
Debates
- پیشبینیهای درونسیلیکو چقدر باید وزن داشته باشند؟
- پیشبینیکنندههای بیماریزایی محاسباتی برای واریانتهای میسنس مفید اما ناقص هستند و تا حدی با یکدیگر همبستگی دارند؛ چارچوبهای اجماع آنها را به عنوان شواهد پشتیبان، نه قطعی، در نظر میگیرند و در مورد اتکای بیش از حد به آنها هشدار میدهند.
Related topics
Seminal works
- kumar-2009
- richards-2015
Frequently asked questions
- آیا هر واریانت میسنس بیماریزا است؟
- خیر. بسیاری از جایگزینیهای اسید آمینه قابل تحمل و خوشخیم هستند. اهمیت بالینی مورد به مورد با استفاده از فراوانی جمعیت، حفظ، پیشبینی محاسباتی، مطالعات عملکردی و دادههای وراثت ارزیابی میشود و نه تنها وضعیت میسنس.
- تفاوت بین تغییر مترادف و میسنس چیست؟
- یک جایگزینی مترادف (خاموش) کدون را تغییر میدهد اما همچنان همان اسید آمینه را مشخص میکند، بنابراین توالی پروتئین بدون تغییر باقی میماند؛ یک جایگزینی میسنس کدون را به گونهای تغییر میدهد که یک اسید آمینه متفاوت گنجانده شود.