نام‌گذاری آللی و هاپلوتایپینگ

فارماکوژن‌ها نه تنها با واریانت‌های منفرد، بلکه با هاپلوتایپ‌های نام‌گذاری شده – ترکیبی از واریانت‌هایی که با هم به ارث می‌رسند – با استفاده از سیستم ستاره-آلل که در آن آلل مرجع *1 است و هر هاپلوتایپ واریانت تعریف شده شماره مخصوص به خود را دریافت می‌کند، توصیف می‌شوند. این قرارداد نام‌گذاری مشترک به آزمایشگاه‌ها، پایگاه‌های داده و دستورالعمل‌ها اجازه می‌دهد تا به طور واضح به یک آلل یکسان اشاره کنند. این موضوع به چگونگی تعریف، نام‌گذاری و ترکیب هاپلوتایپ‌های فارماکوژن در دیپلوتایپ‌ها می‌پردازد.

Definition

نام‌گذاری آللی برای فارماکوژن‌ها، نام‌گذاری استاندارد هاپلوتایپ‌ها – مجموعه‌ای از واریانت‌های توالی که با هم در یک کروموزوم به ارث می‌رسند – معمولاً با استفاده از نام ژن و به دنبال آن یک ستاره و یک عدد (آلل ستاره) است؛ هاپلوتایپینگ فرآیند تعیین هاپلوتایپ‌هایی است که یک فرد حامل آن است.

Scope

این موضوع شامل نام‌گذاری ستاره-آلل (ستاره)، مفهوم هاپلوتایپ به عنوان مجموعه‌ای از واریانت‌های به ارث رسیده، فرآیند هاپلوتایپینگ و تعیین دیپلوتایپ از داده‌های ژنوتیپ، و نقش منابع نام‌گذاری سازمان‌یافته در حفظ تعاریف آللی سازگار است. این یک منبع مرجع در مورد قراردادهای نام‌گذاری است و راهنمایی خاص دارویی ارائه نمی‌دهد.

Core questions

• هاپلوتایپ چیست و چه تفاوتی با یک واریانت منفرد دارد؟
• سیستم ستاره-آلل چگونه هاپلوتایپ‌های فارماکوژن را نام‌گذاری می‌کند؟
• دیپلوتایپ یک فرد چگونه از داده‌های ژنوتیپینگ تعیین می‌شود؟
• چرا یک نام‌گذاری مشترک و سازمان‌یافته در آزمایشگاه‌ها و پایگاه‌های داده ضروری است؟

Key concepts

• هاپلوتایپ (مجموعه واریانت‌های به ارث رسیده)
• نام‌گذاری آلل ستاره (ستاره)
• آلل مرجع (*1) و آلل‌های واریانت تعریف شده
• دیپلوتایپ (جفت هاپلوتایپ)
• فازبندی هاپلوتایپ و تعیین دیپلوتایپ
• منابع سازمان‌یافته تعریف آلل

Mechanisms

یک هاپلوتایپ فارماکوژن توسط یک یا چند واریانت توالی که با هم در یک کروموزوم حرکت می‌کنند، تعریف می‌شود؛ هر هاپلوتایپ متمایز و شناخته شده یک برچسب ستاره-آلل دریافت می‌کند، که در آن *1 به طور قراردادی نشان‌دهنده آلل مرجع (عملکرد طبیعی) است. تعیین دیپلوتایپ یک فرد به معنای شناسایی دو هاپلوتایپی است که او حامل آن است، که مستلزم حل این مسئله است که کدام واریانت‌ها در یک کروموزوم قرار دارند (فازبندی) – این کار زمانی که واریانت‌ها به طور منحصر به فرد یک آلل را تعریف می‌کنند، ساده است، اما زمانی که چندین واریانت باید با هم در نظر گرفته شوند، پیچیده‌تر می‌شود. پایگاه‌های داده سازمان‌یافته تعاریف را حفظ می‌کنند، به طوری که یک آلل ستاره یکسان به معنای مجموعه واریانت‌های یکسان در هر کجا که استفاده می‌شود، باشد و هر آلل می‌تواند به یک عملکرد اختصاص‌یافته مرتبط شود.

Clinical relevance

نام‌گذاری آللی سازگار، پایه‌ای است که امکان اعمال پیش‌بینی فنوتیپ متابولیزر و دستورالعمل‌های ژن-دارو را به طور قابل تکرار فراهم می‌کند، زیرا تعیین فنوتیپ به شناسایی صحیح هاپلوتایپ‌های موجود بستگی دارد. به عنوان محتوای مرجع، این موضوع سیستم نام‌گذاری و هاپلوتایپینگ را توضیح می‌دهد؛ دستورالعمل‌های تجویز را ارائه نمی‌دهد، که به دستورالعمل‌های بالینی معتبر که توسط پزشکان واجد شرایط اعمال می‌شوند، تعلق دارد.

Epidemiology

مجموعه هاپلوتایپ‌های مشاهده شده و فراوانی آن‌ها در جمعیت‌های اجدادی متفاوت است، و برخی از آلل‌های ستاره در یک جمعیت رایج هستند در حالی که در جمعیت دیگر نادرند؛ منابع جامع نام‌گذاری با هدف ثبت این تنوع هستند تا هاپلوتایپینگ در گروه‌های مختلف دقیق باشد.

History

نام‌گذاری ستاره-آلل با آنزیم‌های سیتوکروم P450 آغاز شد و سال‌ها از طریق صفحات اختصاصی نام‌گذاری آلل حفظ شد. در سال 2018، مدیریت نام‌گذاری آلل CYP انسانی به کنسرسیوم Pharmacogene Variation (PharmVar) منتقل شد، که اکنون به عنوان یک مخزن مرکزی و نسخه‌بندی شده از تعاریف هاپلوتایپ فارماکوژن عمل می‌کند و در کنار منابع دانش مانند PharmGKB فعالیت می‌کند.

Key figures

• Andrea Gaedigk
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Teri Klein
• Michelle Whirl-Carrillo

Seminal works

• gaedigk-2017
• whirl-carrillo-2012

Frequently asked questions

یک آلل ستاره مانند CYP2C19*2 به چه معناست؟

این یک هاپلوتایپ نام‌گذاری شده است: ترکیبی تعریف شده از واریانت‌های توالی در ژن CYP2C19 که فهرست‌بندی شده و یک شماره و یک عملکرد به آن اختصاص داده شده است، که به آزمایشگاه‌ها و دستورالعمل‌ها اجازه می‌دهد تا به طور سازگار به آن اشاره کنند.

چرا هاپلوتایپینگ به چیزی بیش از خواندن واریانت‌های منفرد نیاز دارد؟

زیرا یک آلل با واریانت‌هایی که با هم در یک کروموزوم به ارث می‌رسند تعریف می‌شود، تعیین یک هاپلوتایپ ممکن است به فازبندی – تعیین ترکیب موجود – نیاز داشته باشد، نه فقط فهرست کردن هر واریانت به صورت جداگانه.