تغییرات جمعیتی در آلل‌های فارماکوژنتیک

آلل‌های فارماکوژنتیک – اشکال مختلف ژن‌هایی که بر نحوه جذب، متابولیسم، انتقال و پاسخ بدن به داروها تأثیر می‌گذارند – با فراوانی‌های بسیار متفاوتی در جمعیت‌های انسانی رخ می‌دهند. یک آلل ستاره‌ای که در یک جمعیت رایج است، ممکن است در جمعیت دیگری نادر یا غایب باشد، بنابراین ارتباط بالینی یک واریانت فارماکوژنتیک خاص به جمعیتی که در آن مورد بررسی قرار می‌گیرد، بستگی دارد.

Definition

توزیع متفاوت، در جمعیت‌های انسانی، واریانت‌های آللی در ژن‌هایی که بر فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک داروها تأثیر می‌گذارند، که معمولاً با استفاده از نامگذاری آلل ستاره‌ای (*) و فراوانی آلل‌های جمعیتی توصیف می‌شود.

Scope

این موضوع چگونگی و چرایی تفاوت فراوانی آلل‌های فارماکوژن در جمعیت‌ها، کاتالوگ‌های اصلی و پروژه‌های توالی‌یابی که این تغییرات را مستند می‌کنند، و پیامدهای آن را که کدام واریانت‌ها در کجا اهمیت دارند، توصیف می‌کند. این موضوع بر ژنتیک توصیفی تغییرات تمرکز دارد؛ راهنمایی برای آزمایش یا تجویز نیست.

Core questions

• کدام فارماکوژن‌ها بیشترین تفاوت فراوانی را در بین جمعیت‌ها نشان می‌دهند؟
• آلل‌های ستاره‌ای و دسته‌بندی‌های عملکردی آن‌ها چگونه در سراسر جهان توزیع می‌شوند؟
• چه منابع داده‌ای فراوانی آلل‌های فارماکوژن را مستند می‌کنند؟
• چرا فراوانی آلل‌ها متفاوت است – چه فرآیندهای تکاملی این الگو را هدایت می‌کنند؟
• تغییرات جمعیتی چگونه بر آلل‌هایی که یک پانل آزمایشی باید شامل شود، تأثیر می‌گذارد؟

Key concepts

• نامگذاری آلل ستاره‌ای (*)
• فراوانی آلل
• تغییرات سیتوکروم P450 (مثلاً CYP2D6، CYP2C19، CYP2C9)
• دسته‌بندی‌های آلل عملکردی (بدون عملکرد، کاهش عملکرد، طبیعی، افزایش عملکرد)
• رانش ژنتیکی، انتخاب و مهاجرت
• واریانت‌های نادر و خاص جمعیت
• پایگاه‌های داده مرجع (1000 ژنوم، ExAC/gnomAD، PharmGKB)

Mechanisms

تغییرات به این دلیل ایجاد می‌شوند که جهش‌ها در فارماکوژن‌ها رخ می‌دهند و سپس فراوانی آن‌ها در طول نسل‌ها از طریق رانش ژنتیکی، انتخاب طبیعی، و تنگناها و گسترش‌های مهاجرت انسانی تغییر می‌کند. همان فرآیندهایی که الگوهای جهانی تغییرات خنثی را تولید کردند، آلل‌های فارماکوژنتیک عملکردی را نیز به طور نامتوازن توزیع کردند. متاآنالیزهای توالی‌یابی در مقیاس جمعیتی نشان می‌دهند که برای ژن‌های سیتوکروم P450، که بخش بزرگی از داروهای مورد استفاده بالینی را متابولیزه می‌کنند، توزیع پیش‌بینی‌شده فنوتیپ‌های متابولیزه‌کننده بین جمعیت‌ها به طور قابل توجهی متفاوت است، که بخشی از آن ناشی از واریانت‌های رایج و بخشی دیگر ناشی از فراوانی واریانت‌های نادر و خاص جمعیت است که ممکن است پانل‌های ژنوتیپینگ استاندارد آن‌ها را شناسایی نکنند. جمعیت‌های آفریقایی، که بیشترین تنوع ژنتیکی را حفظ کرده‌اند، بسیاری از واریانت‌هایی را حمل می‌کنند که در جاهای دیگر غیرمعمول یا مشاهده‌نشده هستند، بنابراین پانل‌هایی که عمدتاً از داده‌های اروپایی ساخته شده‌اند، به طور سیستماتیک تنوع فارماکوژنتیک آن‌ها را کمتر از حد واقعی تخمین می‌زنند.

Clinical relevance

اینکه آیا یک آزمایش یا دستورالعمل فارماکوژنتیک به خوبی برای یک بیمار کاربرد دارد یا خیر، به این بستگی دارد که تا چه حد آلل‌های رایج در جمعیت آن بیمار را به طور کامل پوشش می‌دهد. این مدخل مبنای توصیفی این وابستگی را توضیح می‌دهد و توصیه‌ای در مورد اینکه کدام آزمایش‌ها را باید سفارش داد یا چگونه باید بر اساس نتایج عمل کرد، ارائه نمی‌دهد، که این موارد به دستورالعمل‌های بالینی معتبر و پزشکان متخصص مربوط می‌شود.

Epidemiology

کاتالوگ‌هایی مانند پروژه 1000 ژنوم و تجمیع‌های بزرگ اگزوم و ژنوم نشان می‌دهند که فراوانی آلل‌ها برای بسیاری از فارماکوژن‌ها در جمعیت‌های قاره‌ای و منطقه‌ای چندین برابر متفاوت است و بخش قابل توجهی از تغییرات فارماکوژنتیک عملکردی شامل واریانت‌های نادری است که در جمعیت‌های کمتر مورد مطالعه متمرکز شده‌اند.

History

فارماکوژنتیک با مشاهدات اواسط قرن بیستم در مورد تفاوت‌های ارثی در متابولیسم دارو آغاز شد و نامگذاری آلل ستاره‌ای بعداً نحوه نامگذاری واریانت‌ها را استاندارد کرد. با ورود توالی‌یابی در مقیاس جمعیتی – پروژه 1000 ژنوم و تجمیع‌های بزرگ اگزوم در دهه 2010 – امکان کمی‌سازی فراوانی آلل‌های فارماکوژن در سراسر جهان فراهم شد و متاآنالیزهایی مانند ژو و همکاران (2017) توزیع جهانی آلل‌های سیتوکروم P450 را ترسیم کردند و هم تفاوت‌های واریانت‌های رایج و هم ذخیره بزرگی از واریانت‌های نادر را برجسته کردند.

Debates

چگونه باید با واریانت‌های فارماکوژنتیک نادر و جدید برخورد کرد؟

بسیاری از تغییرات عملکردی نادر و خاص جمعیت هستند و خارج از پانل‌های ژنوتیپینگ ثابت قرار می‌گیرند؛ اینکه آیا اثرات آن‌ها را به صورت محاسباتی پیش‌بینی کنیم، به طور جامع توالی‌یابی کنیم، یا پانل‌ها را گسترش دهیم، یک سوال روش‌شناختی باز است.

Key figures

• Volker M. Lauschke
• Magnus Ingelman-Sundberg
• Sarah Tishkoff
• Charles Rotimi

Seminal works

• zhou-2017
• 1000genomes-2015
• rotimi-2017

Frequently asked questions

آلل ستاره‌ای (*) چیست؟

نامگذاری آلل ستاره‌ای یک سیستم استاندارد برای نامگذاری اشکال مختلف یک فارماکوژن (به عنوان مثال CYP2D6*4) است که هر یک توسط واریانت‌های توالی خاص تعریف شده و به یک دسته عملکردی اختصاص داده می‌شوند. فراوانی این آلل‌ها در جمعیت‌ها متفاوت است.

چرا واریانت‌های نادر یک مشکل خاص هستند؟

بخش بزرگی از تغییرات فارماکوژنتیک عملکردی شامل واریانت‌های نادر و اغلب خاص جمعیت است. پانل‌های ژنوتیپینگ ثابت که از جمعیت‌های به خوبی مطالعه شده طراحی شده‌اند، ممکن است آن‌ها را از دست بدهند و باعث شوند تغییرات در جمعیت‌های کمتر نمایندگی شده کمتر از حد واقعی تخمین زده شود.