آگونیست‌های نسبی، کارایی، و فعالیت ذاتی

آگونیست نسبی لیگاندهایی هستند که گیرنده را فعال می‌کنند، اما حتی در اشغال کامل گیرنده‌ها، پاسخی کمتر از حداکثر سیستم تولید می‌کنند. آگونیست‌های نسبی در پیوستار کارایی بین آگونیست‌های کامل و آنتاگونیست‌ها قرار می‌گیرند و از لحاظ تاریخی با فعالیت ذاتی خود توصیف می‌شدند – نسبت حداکثر اثر آنها به حداکثر اثر یک آگونیست کامل. ویژگی متمایز آنها این است که در حضور یک آگونیست کامل، یک آگونیست نسبی می‌تواند پاسخ کلی را کاهش دهد و به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی عمل کند.

Definition

آگونیست نسبی لیگاندهایی هستند که حداکثر پاسخ قابل دستیابی آنها حتی در صورت اشغال کامل گیرنده، کمتر از حداکثر سیستم است، که نشان‌دهنده کارایی ذاتی مثبت اما کمتر از یک آگونیست کامل است؛ فعالیت ذاتی از لحاظ تاریخی این را به عنوان نسبت حداکثر اثر لیگاند به حداکثر اثر یک آگونیست کامل مرجع بیان می‌کرد.

Scope

این موضوع تعریف آگونیست نسبی، مفهوم کلاسیک فعالیت ذاتی، پارامتر مدرن کارایی، و رفتار دوگانه آگونیست-آنتاگونیست آگونیست‌های نسبی را پوشش می‌دهد. این یک مرجع روش‌شناختی در فارماکودینامیک است و به انتخاب یا دوز دارو نمی‌پردازد.

Core questions

• چه چیزی یک آگونیست نسبی را از یک آگونیست کامل و از یک آنتاگونیست متمایز می‌کند؟
• مفاهیم کلاسیک «فعالیت ذاتی» و «کارایی» مدرن چگونه با هم تفاوت دارند؟
• چرا یک آگونیست نسبی می‌تواند پاسخ را در حضور یک آگونیست کامل کاهش دهد؟
• ذخیره گیرنده چگونه بر اینکه یک لیگاند کامل یا نسبی به نظر می‌رسد تأثیر می‌گذارد؟

Key concepts

• فعالیت ذاتی
• کارایی ذاتی
• حداکثر اثر زیرحداکثر / اثر سقفی
• آگونیست نسبی به عنوان آنتاگونیست عملکردی
• پیوستار کارایی
• وابستگی به سیستم (ذخیره)

Key theories

کارایی و فعالیت ذاتی

فعالیت ذاتی آریانس (یک اصطلاح تناسبی که حداکثر اثر را مقیاس‌بندی می‌کند) و کارایی استفنسون (یک ویژگی کمپلکس دارو-گیرنده) آگونیسم نسبی را به عنوان یک ویژگی درجه‌بندی‌شده بازتعریف کردند؛ کاربرد مدرن کارایی را به عنوان پارامتری در نظر می‌گیرد که لیگاندها را در یک پیوستار از آگونیست کامل تا آگونیست معکوس قرار می‌دهد.

مدل عملیاتی (بلک-لف)

یک آگونیست نسبی را به عنوان دارای نسبت مبدل میانی نشان می‌دهد، بنابراین منحنی غلظت-پاسخ آن حتی در اشغال کامل، زیر حداکثر بافت اشباع می‌شود.

Mechanisms

یک آگونیست نسبی به گیرنده متصل شده و آن را فعال می‌کند، اما حالت فعال را کمتر از یک آگونیست کامل تثبیت می‌کند، بنابراین کسر گیرنده‌ها در کنفورماسیون فعال، و در نتیجه حداکثر پاسخ، کمتر است. از آنجا که پاسخ حتی در غلظت‌های اشباع‌کننده به سقفی پایین‌تر از حداکثر سیستم می‌رسد، یک آگونیست نسبی نمی‌تواند به طور کامل جایگزین یک آگونیست کامل شود. هنگامی که یک آگونیست کامل نیز وجود دارد و گیرنده‌ها محدود هستند، آگونیست نسبی برای اشغال رقابت می‌کند و اتصال با کارایی بالا را با اتصال با کارایی پایین‌تر جایگزین می‌کند و پاسخ خالص را کاهش می‌دهد – این اساس آنتاگونیسم عملکردی (ظاهری) آن است. اینکه یک لیگاند معین به صورت کامل یا نسبی ظاهر شود، به ذخیره گیرنده بافت نیز بستگی دارد: در یک سیستم بسیار تقویت‌شده، یک لیگاند با کارایی متوسط ممکن است تقریباً کامل به نظر برسد، در حالی که در سیستمی با ذخیره کم، همان لیگاند به وضوح نسبی به نظر می‌رسد.

Clinical relevance

آگونیست نسبی زیربنای رفتار چندین دسته مهم دارویی است و ویژگی‌های مشخصی مانند سقف اثر و توانایی تحریک یا کاهش پاسخ را بسته به سطح غالب آگونیست درون‌زا توضیح می‌دهد. این مدخل یک ماده مرجع در مورد نحوه تعریف و کمی‌سازی عملکرد آگونیست نسبی است؛ مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی یا دوزینگ فردی نیست.

Evidence & guidelines

اصطلاحات آگونیست نسبی، کارایی، و فعالیت ذاتی که در اینجا استفاده شده‌اند، از توصیه‌های IUPHAR در مورد اصطلاحات و نمادها در فارماکولوژی کمی پیروی می‌کنند.

History

این ایده که آگونیست‌ها در حداکثر اثری که می‌توانند تولید کنند متفاوت هستند، از مفهوم فعالیت ذاتی آریانس (1954) و مفهوم کارایی استفنسون (1956) نشأت گرفت، که قدرت فعال‌سازی گیرنده را از میل ترکیبی اتصال جدا کرد. مدل عملیاتی بلک و لف (1983) بعداً آگونیسم نسبی را به عنوان یک پارامتر کارایی میانی به شکل کمی درآورد، و مدل‌های حالت گیرنده بعدی آن را به نسبت گیرنده‌های تثبیت‌شده در کنفورماسیون فعال مرتبط کردند.

Key figures

• E. J. Ariens
• R. P. Stephenson
• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

چرا یک آگونیست نسبی دارای «سقف» در اثر خود است؟

زیرا کارایی ذاتی آن کمتر از یک آگونیست کامل است، نمی‌تواند سیستم گیرنده را به حداکثر خود برساند، بنابراین پاسخ حتی زمانی که هر گیرنده اشغال شده است، زیر حداکثر سیستم ثابت می‌ماند.

چگونه یک داروی مشابه می‌تواند هم به عنوان آگونیست و هم به عنوان آنتاگونیست عمل کند؟

به خودی خود، یک آگونیست نسبی یک پاسخ زیرحداکثر تولید می‌کند. هنگامی که یک آگونیست کامل نیز وجود دارد، آگونیست نسبی برای گیرنده‌ها رقابت می‌کند و پاسخ کلی را کاهش می‌دهد، بنابراین در آن شرایط به عنوان یک آنتاگونیست عملکردی عمل می‌کند.