آگونیست‌های کامل و پاسخ حداکثری

آگونیست کامل لیگاندهایی هستند که با اتصال به گیرنده، بزرگترین اثری را که سیستم قادر به تولید آن است — یعنی پاسخ حداکثری یا Emax — ایجاد می‌کنند. آگونیست‌های کامل نسبت به بافت یا سیستمی که در آن عمل می‌کنند تعریف می‌شوند و مفهوم ذخیره گیرنده توضیح می‌دهد که چگونه یک آگونیست کامل می‌تواند در حالی که تنها بخشی از گیرنده‌های موجود را اشغال کرده است، به پاسخ حداکثری دست یابد.

Definition

آگونیست کامل لیگاندهایی هستند که حداکثر پاسخی را که یک سیستم گیرنده معین می‌تواند تولید کند (Emax آن) ایجاد می‌کنند، که نشان‌دهنده کارایی ذاتی به اندازه کافی بالایی است که با وجود ذخیره گیرنده موجود، فعال‌سازی کامل بدون اشغال کامل گیرنده حاصل می‌شود.

Scope

این موضوع تعریف آگونیست کامل، پارامتر پاسخ حداکثری (Emax)، تمایز بین قدرت آگونیست و اثر حداکثری، و ایده‌های مرتبط با کارایی ذاتی، ذخیره گیرنده و گیرنده‌های یدکی را پوشش می‌دهد. این یک مرجع روش‌شناختی در فارماکودینامیک است و به انتخاب دارو یا دوز آن نمی‌پردازد.

Core questions

• چه چیزی یک آگونیست را در یک بافت معین «کامل» و نه جزئی می‌کند؟
• پاسخ حداکثری (Emax) چه تفاوتی با قدرت (EC50) دارد؟
• چگونه ذخیره گیرنده به یک آگونیست کامل اجازه می‌دهد تا بدون اشغال کامل، به Emax برسد؟
• چرا برچسب آگونیست کامل وابسته به سیستم است و نه یک ویژگی مطلق یک دارو؟

Key concepts

• پاسخ حداکثری (Emax)
• کارایی ذاتی
• قدرت (EC50) در مقابل اثر حداکثری
• ذخیره گیرنده / گیرنده‌های یدکی
• منحنی غلظت-پاسخ
• وابستگی برچسب آگونیست کامل به سیستم

Key theories

مدل عملیاتی (بلک-لف)

منحنی غلظت-پاسخ آگونیست را بر حسب میل ترکیبی اتصال و یک پارامتر کارایی (نسبت مبدل) بیان می‌کند؛ نسبت مبدل بالا یک آگونیست کامل را توصیف می‌کند که به حداکثر سیستم می‌رسد و توضیح می‌دهد که چرا آگونیست‌های با کارایی بالا تنها به اشغال جزئی نیاز دارند.

Mechanisms

یک آگونیست کامل، میل ترکیبی کافی برای اتصال به گیرنده را با کارایی کافی برای هدایت گیرنده از طریق مرحله فعال‌سازی و درگیر کردن ماشین‌آلات سیگنالینگ پایین‌دستی تا حد نهایی سیستم ترکیب می‌کند. در جایی که تقویت سیگنال زیاد است، تنها کسری از گیرنده‌ها باید اشغال شوند تا پاسخ حداکثری ایجاد شود، که منجر به ذخیره گیرنده (گیرنده‌های یدکی) می‌شود؛ به همین دلیل است که غلظت یک آگونیست کامل برای پاسخ نیمه‌حداکثری (EC50) می‌تواند به خوبی در سمت چپ اشغال نیمه‌حداکثری آن قرار گیرد. مدل عملیاتی این را با جداسازی عبارت میل ترکیبی از عبارت کارایی نشان می‌دهد، به طوری که کارایی به اندازه کافی بالا منجر به منحنی‌ای می‌شود که در Emax بافت اشباع می‌شود، صرف نظر از افزایش بیشتر در کارایی. از آنجا که تقویت و تعداد گیرنده بین بافت‌ها متفاوت است، ممکن است یک داروی مشابه در یک سیستم به عنوان آگونیست کامل و در سیستم دیگر تنها به عنوان آگونیست جزئی عمل کند.

Clinical relevance

تمایز کارایی حداکثری از قدرت برای تفسیر نحوه توصیف و مقایسه دسته‌های دارویی حیاتی است، و وجود ذخیره گیرنده مشاهداتی مانند پاسخ‌های حفظ شده پس از از دست دادن یا انسداد جزئی گیرنده را توضیح می‌دهد. این مدخل یک ماده مرجع در مورد نحوه کمی‌سازی و طبقه‌بندی عملکرد آگونیست است؛ مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی یا دوزینگ فردی نیست.

Evidence & guidelines

تعاریف آگونیست، آگونیست کامل، کارایی، و پارامترهای EC50/Emax که در اینجا استفاده شده‌اند، از توصیه‌های IUPHAR در مورد اصطلاحات و نمادها در فارماکولوژی کمی پیروی می‌کنند.

History

این ایده که آگونیست‌ها در اثر حداکثری خود متفاوت هستند، با کارهای آریِنس و استفنسون در اواسط قرن در مورد فعالیت و کارایی ذاتی، و با شناسایی گیرنده‌های یدکی در سیستم‌های تقویت‌شده، دقیق‌تر شد. مدل عملیاتی بلک و لف (1983) یک چارچوب کمی ارائه داد که در آن آگونیسم کامل با نسبت مبدل بالا مطابقت دارد و امکان می‌دهد پاسخ حداکثری و قدرت به عنوان پارامترهای قابل تفکیک در نظر گرفته شوند.

Key figures

• James W. Black
• Paul Leff
• David Colquhoun
• Terry Kenakin

Seminal works

• black-leff-1983
• colquhoun-1998
• neubig-2003

Frequently asked questions

تفاوت بین قدرت یک آگونیست کامل و اثر حداکثری آن چیست؟

اثر حداکثری (Emax) میزان بزرگی پاسخی است که آگونیست می‌تواند در نهایت تولید کند، در حالی که قدرت (EC50) غلظت مورد نیاز برای رسیدن به نیمی از آن پاسخ است. دو آگونیست کامل می‌توانند Emax یکسانی داشته باشند اما در قدرت تفاوت زیادی داشته باشند.

چگونه یک آگونیست کامل می‌تواند بدون اشغال تمام گیرنده‌ها، پاسخ حداکثری تولید کند؟

در بافت‌هایی با تقویت سیگنال، ذخیره گیرنده یا گیرنده‌های یدکی وجود دارد، بنابراین یک آگونیست با کارایی بالا در حالی که تنها کسری از گیرنده‌های موجود را اشغال کرده است، به پاسخ حداکثری می‌رسد.