انتخاب‌پذیری عملکردی و پیام‌رسانی سوگیرانه

انتخاب‌پذیری عملکردی، یا آگونیسم سوگیرانه، مشاهده‌ای است که نشان می‌دهد لیگاند‌های مختلفی که بر روی یک گیرنده عمل می‌کنند، می‌توانند برخی از مسیرهای پیام‌رسانی پایین‌دستی گیرنده را به صورت ترجیحی فعال کنند، در حالی که سایر مسیرها نسبتاً دست‌نخورده باقی می‌مانند. این امر دیدگاه کلاسیک مبنی بر اینکه اثربخشی یک عدد واحد است که یک لیگاند را مشخص می‌کند، به چالش می‌کشد و در عوض اثربخشی را وابسته به مسیر می‌داند: یک لیگاند ممکن است یک آگونیست قوی برای یک عامل اثرگذار (به عنوان مثال یک پروتئین G) و ضعیف یا خنثی برای دیگری (به عنوان مثال بتا-آرستین) باشد.

Definition

انتخاب‌پذیری عملکردی (آگونیسم سوگیرانه) خاصیتی است که به موجب آن لیگاند‌های مختلف در یک گیرنده، فعال‌سازی نسبی متفاوتی از مسیرهای پایین‌دستی متعدد گیرنده ایجاد می‌کنند، به طوری که اثربخشی باید برای هر مسیر توصیف شود تا به عنوان یک مقدار واحد که لیگاند را مشخص می‌کند.

Scope

این موضوع مفهوم آگونیسم سوگیرانه، مبنای آن در کنفورماسیون‌های گیرنده تثبیت‌شده توسط لیگاند، ایده اثربخشی خاص مسیر، و نحوه کمی‌سازی سوگیری نسبت به یک لیگاند مرجع را پوشش می‌دهد. این یک مرجع روش‌شناختی در فارماکودینامیک است و به انتخاب یا دوز دارو نمی‌پردازد.

Core questions

• برای یک لیگاند، «سوگیرانه» بودن نسبت به یک مسیر پیام‌رسانی به چه معناست؟
• آگونیسم سوگیرانه چگونه دیدگاه کلاسیک تک‌اثربخشی عملکرد دارو را بازنگری می‌کند؟
• چه مکانیسم در سطح گیرنده به لیگاند‌های مختلف اجازه می‌دهد تا مسیرهای متفاوتی را ترجیح دهند؟
• سوگیری پیام‌رسانی چگونه کمی‌سازی و در بین لیگاند‌ها مقایسه می‌شود؟

Key concepts

• آگونیسم سوگیرانه / انتخاب‌پذیری عملکردی
• اثربخشی خاص مسیر (چندبعدی)
• پیام‌رسانی پروتئین G در مقابل بتا-آرستین
• کنفورماسیون‌های گیرنده تثبیت‌شده توسط لیگاند
• نرمال‌سازی سوگیری با لیگاند مرجع
• سوگیری سیستم و مشاهده به عنوان عوامل مخدوش‌کننده

Key theories

اثربخشی خاص مسیر (چندبعدی)

مفهوم اثربخشی کلاسیک را با اختصاص یک اثربخشی جداگانه به هر مسیر پایین‌دستی که یک گیرنده درگیر می‌کند، تعمیم می‌دهد، به طوری که یک لیگاند واحد می‌تواند یک آگونیست قوی برای یک عامل اثرگذار و ضعیف برای دیگری باشد؛ سوگیری نسبت به یک لیگاند مرجع بیان می‌شود تا عوامل وابسته به سیستم حذف شوند.

کنفورماسیون‌های گیرنده خاص لیگاند

معتقد است که گیرنده‌ها از نظر کنفورماسیونی انعطاف‌پذیر هستند و لیگاند‌های مختلف حالت‌های فعال متمایزی را با توانایی‌های متفاوت برای اتصال به مبدل‌های خاص تثبیت می‌کنند، که مبنای ساختاری برای پیام‌رسانی سوگیرانه را فراهم می‌کند.

Mechanisms

گیرنده‌ها، به ویژه گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G، از نظر کنفورماسیونی انعطاف‌پذیر هستند و می‌توانند به چندین مبدل پایین‌دستی متصل شوند. یک لیگاند سوگیرانه زیرمجموعه‌ای از کنفورماسیون‌های فعال را تثبیت می‌کند که برخی از این مبدل‌ها را مؤثرتر از دیگران درگیر می‌کنند، بنابراین خروجی نسبی در مسیرها با آنچه توسط یک لیگاند مرجع متعادل (بدون سوگیری) تولید می‌شود، متفاوت است. از آنجا که پاسخ مطلق در هر مسیر نیز به مکمل مبدل‌ها و تقویت سلول (سوگیری سیستم) و نحوه اندازه‌گیری پاسخ (سوگیری مشاهده) بستگی دارد، سوگیری واقعی لیگاند تنها با مقایسه لیگاند‌ها با یک مرجع مشترک و اعمال تحلیل‌هایی که این عوامل وابسته به سیستم را حذف می‌کنند، مشخص می‌شود. دیدگاه کنفورماسیونی فعال‌سازی گیرنده، توجیه ساختاری را فراهم می‌کند: حالت‌های متمایز القاشده توسط لیگاند در ترجیحات اتصال خود متفاوت هستند، که اثربخشی را به یک ویژگی ترکیبی لیگاند-گیرنده-مسیر تبدیل می‌کند تا تنها به لیگاند.

Clinical relevance

آگونیسم سوگیرانه به عنوان راهی برای درک اینکه چرا دو آگونیست در یک گیرنده می‌توانند پروفایل‌های عملکردی متفاوتی تولید کنند، مورد توجه است و تلاش‌ها برای مشخص کردن لیگاند‌ها بر اساس ترجیحات مسیر آنها را برانگیخته است. این مدخل یک ماده مرجع در مورد نحوه تعریف، اندازه‌گیری و تفسیر پیام‌رسانی سوگیرانه است؛ مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی یا دوزینگ فردی نیست.

Evidence & guidelines

چارچوب آگونیسم سوگیرانه که در اینجا استفاده شده است، از بررسی‌هایی پیروی می‌کند که انتخاب‌پذیری عملکردی را به فارماکولوژی کمی کلاسیک و نامگذاری گیرنده، از جمله رویکردهای همسو با IUPHAR در مورد اثربخشی به عنوان یک کمیت وابسته به مسیر، مرتبط می‌سازد.

History

گزارش‌های اولیه مبنی بر اینکه آگونیست‌های مختلف در یک گیرنده می‌توانند پاسخ‌های پایین‌دستی را به ترتیب متفاوتی رتبه‌بندی کنند، در دهه ۲۰۰۰ منجر به فرمول‌بندی رسمی انتخاب‌پذیری عملکردی در رابطه با فارماکولوژی کمی کلاسیک شد. کار بر روی گیرنده‌های جفت‌شده با پروتئین G، از جمله شناسایی خروجی‌های متمایز با واسطه پروتئین G و بتا-آرستین، و مطالعات ساختاری پیچیدگی کنفورماسیونی گیرنده، آگونیسم سوگیرانه را به عنوان یک بسط اصلی نظریه گیرنده تثبیت کرد.

Debates

سوگیری پیام‌رسانی چگونه باید کمی‌سازی و گزارش شود؟

سوگیری ظاهری می‌تواند ناشی از تفاوت در حساسیت سنجش و بافت سلولی باشد تا خود لیگاند، بنابراین معیارهای سوگیری باید نسبت به یک لیگاند مرجع نرمال‌سازی شوند و با احتیاط تفسیر شوند تا سوگیری واقعی لیگاند از سوگیری سیستم و مشاهده جدا شود.

Key figures

• Terry Kenakin
• Robert J. Lefkowitz
• Brian K. Kobilka
• Richard B. Mailman
• Arthur Christopoulos

Seminal works

• urban-2007
• kenakin-2011
• smith-2018

Frequently asked questions

آگونیسم سوگیرانه به زبان ساده چیست؟

این زمانی است که دو دارو که به یک گیرنده متصل می‌شوند، سیگنال‌های پایین‌دستی متفاوتی را به درجات مختلف فعال می‌کنند، به طوری که یکی از آنها یک مسیر را ترجیح می‌دهد و دیگری مسیر دیگری را، حتی اگر بر روی یک گیرنده عمل کنند.

چرا پیام‌رسانی سوگیرانه ایده اثربخشی را پیچیده می‌کند؟

اثربخشی کلاسیک یک لیگاند را دارای یک سطح از قدرت فعال‌سازی می‌داند. پیام‌رسانی سوگیرانه نشان می‌دهد که اثربخشی می‌تواند از مسیری به مسیر دیگر متفاوت باشد، بنابراین یک لیگاند باید با پروفایل خود در مسیرها توصیف شود تا با یک مقدار اثربخشی واحد.