Antagonistas de Receptores y Terapias Endocrinas

Las terapias endocrinas (hormonales) tratan los cánceres cuyo crecimiento es impulsado por hormonas esteroides —principalmente el cáncer de mama con receptores hormonales positivos y el cáncer de próstata— interrumpiendo la señalización hormonal en lugar de destruir directamente las células en división. Funcionan bloqueando el propio receptor hormonal (antagonistas de receptores como los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno y los antiandrógenos) o disminuyendo el suministro de la hormona activadora (por ejemplo, los inhibidores de la aromatasa que bloquean la síntesis de estrógeno).

Definition

Las terapias oncológicas endocrinas son agentes que interrumpen la señalización de hormonas esteroides en tumores hormono-dependientes, ya sea antagonizando el receptor hormonal o reduciendo los niveles circulantes de hormonas, privando así al tumor de un estímulo de crecimiento.

Scope

Este tema abarca la justificación de la focalización en tumores hormono-dependientes, las dos estrategias generales de antagonismo de receptores y privación hormonal, las principales clases de fármacos (moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, inhibidores de la aromatasa, antiandrógenos y análogos de la hormona liberadora de gonadotropina), y la importancia de los biomarcadores del estado del receptor para predecir el beneficio. Es de carácter educativo-referencial y no contiene información sobre dosificación ni consejos de tratamiento individualizados.

Core questions

• ¿Por qué algunos cánceres dependen de las hormonas esteroides para crecer?
• ¿En qué se diferencia el bloqueo del receptor hormonal de la reducción del suministro de hormonas?
• ¿Qué distingue a los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, los inhibidores de la aromatasa y los antiandrógenos?
• ¿Por qué el estado del receptor predice quién se beneficia de la terapia endocrina?

Key concepts

• Tumor con receptores hormonales positivos
• Receptor de estrógeno y receptor de andrógeno
• Modulador selectivo de los receptores de estrógeno (SERM)
• Inhibidor de la aromatasa
• Antiandrógeno
• Análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
• Privación hormonal versus antagonismo de receptores
• Estado del receptor como biomarcador predictivo

Key theories

Hormono-dependencia y bloqueo de receptores

Los cánceres de mama con receptores de estrógeno positivos y los cánceres de próstata impulsados por andrógenos dependen de la señalización del receptor hormonal para la proliferación; la interrupción de esa señal —mediante el antagonismo del receptor o la eliminación de la hormona— ralentiza el crecimiento tumoral, y la magnitud del beneficio se correlaciona con la expresión del receptor, como se ha demostrado en grandes metaanálisis de tamoxifeno adyuvante.

Mechanisms

Las hormonas esteroides, como el estrógeno y el andrógeno, se unen a receptores nucleares que actúan como factores de transcripción activados por ligando, impulsando la expresión de genes que promueven la proliferación en tejidos sensibles y en tumores derivados de ellos. La terapia endocrina interrumpe este eje mediante dos estrategias complementarias. Los antagonistas de receptores ocupan o modulan el receptor: los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, como el tamoxifeno, bloquean competitivamente el receptor de estrógeno en el tejido mamario, mientras que los antiandrógenos bloquean el receptor de andrógeno en el cáncer de próstata. Las estrategias de privación hormonal, en cambio, disminuyen el ligando activador: los inhibidores de la aromatasa bloquean la enzima que convierte los andrógenos en estrógenos en mujeres posmenopáusicas, y los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina suprimen la producción de hormonas gonadales. Dado que la eficacia depende de que el tumor exprese el receptor relevante, el estado del receptor hormonal medido en el tumor se utiliza para identificar a los candidatos para estas terapias; no se espera que los tumores con receptores negativos respondan.

Clinical relevance

Las terapias endocrinas son un ejemplo fundamental de cómo se dirige la dependencia de un tumor de una vía de señalización en lugar de su proliferación directa, y la prueba del estado del receptor es un modelo de selección de tratamiento guiada por biomarcadores. Esta entrada explica la justificación farmacológica para apoyar la comprensión de cómo se clasifica y actúa esta clase; es de carácter educativo-referencial y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

Grandes metaanálisis a nivel de paciente realizados por el Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group establecieron que varios años de tamoxifeno adyuvante reducen sustancialmente la recurrencia y la mortalidad en el cáncer de mama temprano con receptores de estrógeno positivos, con un beneficio limitado a la enfermedad con receptores positivos. Ensayos aleatorizados como TEAM compararon el tamoxifeno con regímenes basados en inhibidores de la aromatasa, informando cómo se secuencian las dos estrategias. Estos análisis consolidan la terapia endocrina como un componente estándar del tratamiento para la enfermedad con receptores hormonales positivos.

History

El concepto de cáncer hormono-dependiente se remonta a la demostración de Charles Huggins en la década de 1940 de que la privación de andrógenos controla el cáncer de próstata, y a la identificación del receptor de estrógeno por Elwood Jensen. El tamoxifeno, desarrollado en las décadas de 1960 y 1970 y defendido mecánicamente por V. Craig Jordan, se convirtió en el prototipo de modulador selectivo de los receptores de estrógeno para el cáncer de mama. Los inhibidores de la aromatasa y los antiandrógenos de última generación ampliaron posteriormente el arsenal endocrino, y grandes metaanálisis colaborativos cuantificaron los beneficios a largo plazo del tratamiento hormonal dirigido a receptores.

Debates

¿Cómo deben secuenciarse o combinarse el antagonismo de receptores y la privación hormonal?

Los moduladores selectivos de los receptores de estrógeno y los inhibidores de la aromatasa actúan a través de diferentes puntos en el eje del estrógeno, y ensayos como TEAM examinaron si la inhibición de la aromatasa inicial o una estrategia de cambio es preferible, una pregunta cuya respuesta depende de las características del paciente y del tumor.

Key figures

• V. Craig Jordan
• Elwood Jensen
• Charles Huggins
• Mitchell Dowsett

Seminal works

• ebctcg-2005
• ebctcg-2011
• jordan-2003

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un antagonista de receptores y la privación hormonal en la terapia contra el cáncer?

Un antagonista de receptores, como el tamoxifeno, bloquea el receptor hormonal para que la hormona no pueda señalizar, mientras que la privación hormonal, como un inhibidor de la aromatasa, disminuye la cantidad de hormona producida; ambos interrumpen el mismo eje promotor del crecimiento desde diferentes puntos.

¿Por qué se analiza el estado del receptor antes de la terapia endocrina?

Las terapias endocrinas solo ayudan a los tumores que dependen de la señalización del receptor hormonal, por lo que analizar si el tumor expresa el receptor relevante identifica a quién es probable que se beneficie; no se espera que los tumores con receptores negativos respondan.