Inhibidores de la Angiogénesis y la Terapia Dirigida a la Vasculatura

Los inhibidores de la angiogénesis son agentes que bloquean la formación de nuevos vasos sanguíneos que los tumores necesitan para crecer más allá de un tamaño pequeño y para diseminarse. Al interrumpir las señales que impulsan el crecimiento vascular —siendo la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) la más prominente—, estos fármacos buscan privar al tumor de su suministro sanguíneo, una estrategia distinta de la de matar directamente las células cancerosas.

Definition

Los inhibidores de la angiogénesis son agentes que suprimen el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos hacia un tumor, generalmente al bloquear la vía del factor de crecimiento endotelial vascular, limitando así el suministro sanguíneo del tumor y su capacidad para crecer y metastatizar.

Scope

Este tema abarca el concepto de angiogénesis tumoral, el eje de señalización del VEGF que la impulsa, los principales enfoques terapéuticos (anticuerpos que neutralizan el VEGF, inhibidores de moléculas pequeñas de las quinasas de los receptores de VEGF y receptores señuelo), y la idea de normalización vascular. Tiene un propósito educativo y de referencia, y no contiene información sobre dosificación ni consejos de tratamiento individualizado.

Core questions

• ¿Por qué los tumores necesitan nuevos vasos sanguíneos para crecer más allá de un tamaño pequeño?
• ¿Cuál es el papel del factor de crecimiento endotelial vascular en la angiogénesis tumoral?
• ¿En qué se diferencian los anticuerpos anti-VEGF, los inhibidores de la quinasa del receptor y los receptores señuelo?
• ¿Qué se entiende por normalización vascular y por qué podría ser importante?

Key concepts

• Angiogénesis tumoral
• Cambio angiogénico
• Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)
• Señalización del receptor de VEGF (VEGFR)
• Anticuerpo monoclonal anti-VEGF
• Inhibidor de la tirosina quinasa del VEGFR
• Receptor señuelo (trampa de VEGF)
• Normalización vascular

Key theories

Dependencia de la angiogénesis tumoral

Judah Folkman propuso que los tumores no pueden crecer más allá de unos pocos milímetros sin reclutar su propio suministro sanguíneo, lo que convierte a la angiogénesis en un paso limitante de la velocidad en el crecimiento y la metástasis tumoral y, por lo tanto, en un objetivo terapéutico; se hipotetizó que el bloqueo de los nuevos vasos frenaría el tumor.

Mechanisms

Los tumores en crecimiento superan el límite de difusión de oxígeno y nutrientes y deben reclutar nuevos vasos para seguir expandiéndose, un evento denominado 'cambio angiogénico' (angiogenic switch). La hipoxia y la señalización oncogénica impulsan a las células tumorales a secretar factores proangiogénicos, de los cuales el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es central; el VEGF se une a las tirosina quinasas receptoras en las células endoteliales, estimulando su proliferación, migración y el ensamblaje de nuevos capilares. La terapia antiangiogénica interrumpe esta vía en varios puntos: los anticuerpos monoclonales neutralizan el VEGF circulante, los inhibidores de tirosina quinasa de molécula pequeña bloquean el dominio quinasa intracelular de los receptores de VEGF, y los receptores señuelo solubles secuestran el ligando. Más allá de simplemente reducir el número de vasos, el bloqueo del VEGF puede normalizar transitoriamente la vasculatura tumoral anormal y permeable, un mecanismo propuesto por el cual los agentes antiangiogénicos pueden mejorar la administración de fármacos citotóxicos coadministrados. Debido a que estos agentes actúan sobre un proceso fisiológico compartido con los tejidos normales, sus efectos no son completamente específicos del tumor.

Clinical relevance

La terapia antiangiogénica es un ejemplo destacado de cómo se dirige el microambiente y el suministro sanguíneo del tumor en lugar de la propia célula cancerosa, e ilustra cómo una hipótesis de ciencia básica sobre la biología tumoral se tradujo en una clase terapéutica. Esta entrada explica el mecanismo para apoyar la comprensión de cómo se clasifica y actúa esta clase; tiene un propósito educativo y de referencia, y no debe ser la base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

La prueba de concepto clínica surgió cuando el bevacizumab, un anticuerpo monoclonal contra el VEGF, añadido a la quimioterapia, mejoró los resultados en el cáncer colorrectal metastásico en un ensayo aleatorizado, la primera demostración de que un agente antiangiogénico podía prolongar la supervivencia. Posteriormente, se desarrollaron agentes de la vía del VEGF, incluidos los inhibidores de tirosina quinasa de receptores y los receptores señuelo, en varios tipos de tumores, y las revisiones mecanicistas enmarcaron la angiogénesis como un objetivo terapéutico establecido.

History

La propuesta de Judah Folkman en 1971 de que el crecimiento tumoral es dependiente de la angiogénesis redefinió la biología del cáncer y sugirió que el bloqueo de la formación de nuevos vasos podría ser terapéutico. La identificación y clonación del factor de crecimiento endotelial vascular por Napoleone Ferrara y sus colegas a finales de la década de 1980 proporcionó un objetivo molecular definido. Este trabajo condujo al bevacizumab, el primer anticuerpo anti-VEGF en mostrar un beneficio de supervivencia en 2004, y a una clase más amplia de inhibidores de la vía del VEGF y al concepto de normalización vascular.

Debates

¿La terapia antiangiogénica funciona principalmente privando de nutrientes a los tumores o normalizando su vasculatura?

La reducción del suministro sanguíneo y la normalización transitoria de los vasos tumorales anormales son explicaciones mecanicistas en competencia; la normalización vascular podría mejorar paradójicamente la administración de otros fármacos, lo que complica la mejor forma de combinar e interpretar los agentes antiangiogénicos.

Key figures

• Judah Folkman
• Napoleone Ferrara
• Robert Kerbel
• Rakesh Jain

Seminal works

• folkman-1971
• leung-1989
• hurwitz-2004
• ferrara-2005

Frequently asked questions

¿Cómo combaten el cáncer los inhibidores de la angiogénesis?

Bloquean las señales —principalmente la vía del VEGF— que los tumores utilizan para desarrollar nuevos vasos sanguíneos, con el objetivo de limitar el suministro sanguíneo del tumor y su capacidad para crecer y diseminarse, en lugar de matar directamente las células cancerosas.

¿Qué es la normalización vascular?

Es la idea de que el bloqueo del VEGF puede hacer que los vasos sanguíneos anormales y permeables de un tumor se parezcan temporalmente más a los vasos normales, lo que puede mejorar la administración de quimioterapia coadministrada; es uno de los mecanismos propuestos sobre cómo actúan los fármacos antiangiogénicos.