Inhibidores de la tirosina quinasa: mecanismo y ejemplos

Los inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) son fármacos anticancerosos de molécula pequeña que bloquean la actividad catalítica de las tirosina quinasas, enzimas que transmiten señales de crecimiento y supervivencia al transferir fosfato a los residuos de tirosina. Al interrumpir la señalización quinasa desregulada de la que depende un tumor, los ITK pueden suprimir la proliferación y supervivencia de las células malignas con una selectividad relativa en comparación con la quimioterapia citotóxica.

Definition

Un inhibidor de la tirosina quinasa es una molécula pequeña que se une a una proteína tirosina quinasa —más comúnmente dentro de su bolsillo de unión al ATP— y bloquea la fosfotransferencia, interrumpiendo así la señalización posterior que impulsa la proliferación y supervivencia de las células tumorales.

Scope

Este tema cubre qué son las tirosina quinasas, cómo su desregulación impulsa el cáncer, cómo actúan los inhibidores de molécula pequeña en el sitio de unión al ATP, la distinción entre inhibidores competitivos y covalentes o alostéricos, el problema de la resistencia adquirida y ejemplos representativos. Es de carácter educativo-referencial y no proporciona recomendaciones de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Cómo transmiten las tirosina quinasas las señales oncogénicas y cómo las interrumpe la inhibición?
• ¿Cuál es la diferencia entre los inhibidores competitivos con ATP, alostéricos y covalentes (irreversibles)?
• ¿Por qué los tumores desarrollan resistencia a los ITK y a través de qué mecanismos?
• ¿Cómo se relaciona la selectividad del objetivo con la eficacia y la toxicidad fuera del objetivo?

Key concepts

• Proteína tirosina quinasa y fosfotransferencia
• Bolsillo de unión al ATP (catalítico)
• Inhibición competitiva con ATP
• Inhibidores alostéricos y covalentes (irreversibles)
• BCR-ABL y leucemia mieloide crónica
• Mutación "gatekeeper" y resistencia adquirida
• Tirosina quinasas de receptor versus no receptor
• Selectividad y efectos fuera del objetivo

Key theories

Adicción a oncogenes

Los tumores dependientes de una única tirosina quinasa constitutivamente activa, como BCR-ABL en la leucemia mieloide crónica, son extremadamente sensibles a la inhibición selectiva de esa quinasa, lo que proporcionó la prueba de principio clínico para la clase de fármacos.

Mechanisms

Las tirosina quinasas catalizan la transferencia del γ-fosfato del ATP a los residuos de tirosina de las proteínas sustrato, activando cascadas de señalización que promueven la proliferación y la supervivencia. En muchos cánceres, una quinasa se activa constitutivamente —por fusión génica (por ejemplo, BCR-ABL), mutación activadora o sobreexpresión del receptor— de modo que la señalización se produce sin control. La mayoría de los ITK de molécula pequeña son competitivos con el ATP: ocupan el bolsillo de unión al ATP de la quinasa e impiden la fosfotransferencia, deteniendo la cascada posterior. Algunos agentes se unen a sitios alostéricos o forman enlaces covalentes con un residuo de cisteína para lograr una inhibición irreversible. Debido a que el bolsillo de ATP está conservado en todo el kinoma, el diseño de inhibidores con una selectividad adecuada es un desafío central, y la inhibición de quinasas fuera del objetivo contribuye a las toxicidades típicas de la clase. La resistencia surge comúnmente a través de mutaciones secundarias (como sustituciones de "gatekeeper" que reducen la unión del fármaco), amplificación del objetivo o activación de vías de señalización de derivación.

Clinical relevance

Los ITK son un pilar de la oncología dirigida y ejemplifican cómo el conocimiento de la quinasa impulsora de un tumor guía la selección de la terapia. Esta entrada explica el mecanismo y la base conceptual de la clase para apoyar la comprensión de cómo se categorizan y actúan estos fármacos; no es una base para decisiones de tratamiento individuales y no contiene información de dosificación.

Evidence & guidelines

La prueba de principio clínico provino de la demostración de que el imatinib, un inhibidor selectivo de BCR-ABL, produjo altas tasas de respuesta en la leucemia mieloide crónica, estableciendo que la inhibición de una única quinasa impulsora puede transformar los resultados. Revisiones mecanísticas posteriores catalogaron la clase más amplia de inhibidores de quinasas de molécula pequeña y la base estructural de la inhibición competitiva con ATP y covalente.

History

El reconocimiento en las décadas de 1980 y 1990 de que la señalización aberrante de la tirosina quinasa impulsa la transformación maligna motivó la búsqueda de inhibidores selectivos. Los informes clínicos de 2001 sobre el imatinib en la leucemia mieloide crónica BCR-ABL positiva marcaron la llegada de la clase y redefinieron la inhibición de quinasas como una estrategia terapéutica viable. Las generaciones posteriores de inhibidores abordaron las mutaciones de resistencia y ampliaron el rango de quinasas susceptibles de ser atacadas.

Debates

¿Cuánta selectividad es deseable en un inhibidor de quinasa?

Los inhibidores altamente selectivos limitan la toxicidad fuera del objetivo, pero pueden verse comprometidos por mutaciones de resistencia únicas, mientras que los inhibidores multidirigidos pueden ampliar la actividad y contrarrestar la señalización de derivación a costa de más efectos fuera del objetivo; el equilibrio óptimo sigue siendo una cuestión de diseño.

Key figures

• Brian Druker
• Nicholas Lydon
• Charles Sawyers
• Nathanael Gray

Seminal works

• druker-2001
• zhang-2009

Frequently asked questions

¿Por qué la mayoría de los inhibidores de la tirosina quinasa se describen como competitivos con el ATP?

La mayoría de los ITK se unen dentro del bolsillo de unión al ATP de la quinasa y compiten con el ATP, impidiendo que la enzima transfiera fosfato a su sustrato y, por lo tanto, deteniendo la cascada de señalización.

¿Por qué los tumores a menudo se vuelven resistentes a un inhibidor de la tirosina quinasa?

La resistencia surge comúnmente de mutaciones secundarias que reducen la unión del fármaco (como las mutaciones "gatekeeper"), la amplificación de la quinasa objetivo o la activación de vías de señalización de derivación alternativas.