Bloques de Haplotipos y Organización Estructural a Nivel Poblacional

Un haplotipo es un conjunto de variantes que se encuentran juntas en un único cromosoma y tienden a heredarse como una unidad. A lo largo del genoma, estas variantes no están dispuestas al azar: tramos de fuerte correlación, denominados bloques de haplotipos, se alternan con regiones más cortas donde la recombinación ha mezclado las combinaciones. Esta estructura en bloques es la organización a nivel poblacional de la variación genética, y es la base de cómo las variantes se etiquetan (tagged), se imputan y se mapean a rasgos.

Definition

Un haplotipo es una combinación de alelos en loci ligados que se heredan juntos en un cromosoma; los bloques de haplotipos son segmentos genómicos dentro de los cuales unos pocos haplotipos comunes representan la mayoría de los cromosomas, lo que refleja un fuerte desequilibrio de ligamiento, y están delimitados por sitios de recombinación histórica.

Scope

Este tema abarca los haplotipos y el desequilibrio de ligamiento, la observación empírica de que el genoma está organizado en bloques de diversidad haplotípica limitada separados por límites ricos en recombinación, y cómo esta estructura difiere entre poblaciones. Se aborda la estructura de los haplotipos como un concepto genómico poblacional relevante para el mapeo y los recursos de referencia; no proporciona orientación clínica ni de interpretación de la ascendencia para individuos.

Core questions

• ¿Qué es un haplotipo y qué es el desequilibrio de ligamiento?
• ¿Por qué la variación genética se organiza en bloques de diversidad haplotípica limitada?
• ¿Cómo definen los puntos calientes de recombinación los límites de los bloques?
• ¿Cómo difiere la estructura de los haplotipos entre las poblaciones humanas y por qué es importante para el mapeo?

Key concepts

• Haplotipo
• Desequilibrio de ligamiento
• Bloque de haplotipos
• SNP de etiqueta (Tag SNP)
• Punto caliente de recombinación (Recombination hotspot)
• Imputación de genotipos (Genotype imputation)
• Estructura de haplotipos específica de la población

Key theories

Estructura del genoma en bloques de haplotipos

El genoma se organiza en segmentos de fuerte desequilibrio de ligamiento dentro de los cuales predomina un pequeño número de haplotipos comunes, separados por regiones cortas de recombinación histórica, de modo que unas pocas variantes de etiqueta pueden capturar la mayor parte de la variación común en un bloque.

Mechanisms

El desequilibrio de ligamiento —la asociación no aleatoria de alelos en sitios cercanos— surge porque las variantes en el mismo cromosoma se co-heredan hasta que la recombinación las separa. La recombinación se concentra en puntos calientes (hotspots), por lo que los segmentos entre estos puntos calientes acumulan pocos entrecruzamientos históricos y retienen un pequeño conjunto de haplotipos comunes, produciendo la estructura en bloques observada empíricamente. Dentro de un bloque, un puñado de variantes de etiqueta (tag variants) puede representar al resto, lo que constituye la base para la imputación de genotipos (genotype imputation) frente a un panel de referencia. Debido a que la historia de la recombinación, la deriva genética y la demografía difieren entre poblaciones, los límites de los bloques y las frecuencias de los haplotipos son específicos de cada población.

Clinical relevance

La estructura de los haplotipos es lo que hace factibles el mapeo de asociación y la imputación, ya que una variante de etiqueta tipificada puede representar variantes cercanas no tipificadas en la investigación en ciencias de la salud que vincula la variación genética con los rasgos. Esta entrada describe la organización de los haplotipos como un concepto de referencia genómico-poblacional y no constituye una base para el diagnóstico, tratamiento o interpretación de la ascendencia individual.

Epidemiology

Estudios empíricos, comenzando con Gabriel y sus colegas, demostraron que gran parte del genoma se organiza en bloques de haplotipos dentro de los cuales unos pocos haplotipos comunes cubren la mayoría de los cromosomas, con tamaños y límites de bloque que varían según la población y son generalmente más pequeños en poblaciones de ascendencia africana, lo que refleja una historia de recombinación más profunda. Los recursos del International HapMap y 1000 Genomes catalogaron esta estructura a nivel de todo el genoma en múltiples grupos ancestrales, proporcionando paneles de referencia para el etiquetado y la imputación.

History

La idea de que la variación está correlacionada a lo largo del cromosoma es anterior a la genómica, pero su estructura a nivel de todo el genoma solo se hizo medible con mapas de variantes densos. Gabriel y sus colegas describieron los bloques de haplotipos en 2002, el Proyecto Internacional HapMap catalogó posteriormente la estructura de los haplotipos en diferentes poblaciones, y el Proyecto 1000 Genomes extendió los haplotipos de referencia a la secuencia completa del genoma, estableciendo conjuntamente los recursos que hacen rutinarios el etiquetado y la imputación.

Debates

¿Cuán discretos son los bloques de haplotipos?

Los bloques son una descripción útil, pero el desequilibrio de ligamiento decae de forma continua y las definiciones de los bloques dependen de la métrica y el umbral utilizados, por lo que si el genoma está realmente dividido en bloques discretos o muestra un continuo de correlación sigue siendo una cuestión de interpretación.

Key figures

• Stacey B. Gabriel
• David Altshuler
• Montgomery Slatkin
• Eric S. Lander
• Kelly A. Frazer

Seminal works

• gabriel-2002
• hapmap-2007
• slatkin-2008

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un haplotipo y un genotipo?

Un genotipo enumera los alelos que una persona porta en un sitio sin especificar en qué cromosoma se encuentra cada uno, mientras que un haplotipo especifica la combinación de alelos que viajan juntos en un único cromosoma.

¿Por qué la estructura de los haplotipos difiere entre poblaciones?

Las poblaciones difieren en su historia de recombinación, deriva genética y demografía, por lo que el tamaño de los bloques de haplotipos y las frecuencias de haplotipos particulares varían; los bloques son generalmente más cortos en poblaciones con historias ancestrales más profundas, como las de ascendencia africana.