Reacciones de Fase I

Las reacciones de fase I son la primera etapa del metabolismo de los fármacos, en la que las enzimas introducen o desenmascaran un grupo funcional reactivo en una molécula de fármaco mediante oxidación, reducción o hidrólisis. Estas reacciones, dominadas por las enzimas del citocromo P450, preparan los fármacos lipofílicos para su eliminación y pueden producir metabolitos inactivos, metabolitos activos o, ocasionalmente, especies reactivas.

Definition

Las reacciones de fase I son reacciones de funcionalización del metabolismo de los fármacos en las que la oxidación, la reducción o la hidrólisis introducen o exponen un grupo funcional polar (como un grupo hidroxilo, amino o carboxilo) en un fármaco, generalmente como un paso preliminar hacia la conjugación y la excreción.

Scope

Este tema abarca la química y la enzimología del metabolismo de fase I (funcionalización) —oxidación, reducción e hidrólisis—, las familias de enzimas que lo llevan a cabo y sus consecuencias, incluida la bioactivación y la formación de metabolitos reactivos. Es una descripción de referencia de los mecanismos y no proporciona orientación clínica ni de dosificación.

Core questions

• ¿Qué transformaciones químicas definen el metabolismo de fase I y qué enzimas las realizan?
• ¿Cómo pueden las reacciones de fase I convertir un fármaco en un metabolito activo o reactivo?
• ¿Cómo la variación genética en las enzimas de fase I altera el aclaramiento de los fármacos?

Key concepts

• Funcionalización (oxidación, reducción, hidrólisis)
• Oxidación mediada por el citocromo P450
• Enzimas de fase I no CYP (monooxigenasas que contienen flavina, esterasas, epóxido hidrolasas)
• Metabolitos activos e inactivos
• Bioactivación y metabolitos reactivos
• Activación de profármacos

Mechanisms

En el metabolismo de fase I, las enzimas añaden o exponen un grupo funcional polar en el fármaco. La oxidación, llevada a cabo principalmente por las enzimas del citocromo P450, es la vía más común e incluye hidroxilación, desalquilación y reacciones relacionadas; la reducción y la hidrólisis (esta última por esterasas y amidasas) manejan otros sustratos (Wilkinson, 2005). El metabolito resultante puede ser farmacológicamente inactivo, puede retener o ganar actividad (como cuando se activa un profármaco) o, en algunos casos, puede ser una especie químicamente reactiva capaz de unirse a macromoléculas celulares, el proceso de bioactivación que puede contribuir a la toxicidad inducida por fármacos (Park et al., 2005). Debido a que las enzimas de fase I, especialmente los CYP, son genéticamente variables, la tasa y el equilibrio de estas transformaciones difieren entre individuos (Ingelman-Sundberg, 2004).

Clinical relevance

El metabolismo de fase I determina si un fármaco se inactiva, se activa o se convierte en un metabolito potencialmente dañino, lo que ayuda a explicar las diferencias en la eficacia y en algunas reacciones adversas. Esta entrada describe esos mecanismos como referencia y no es una base para decisiones individuales de dosificación o tratamiento.

History

La división del metabolismo de los fármacos en una etapa de funcionalización y una etapa de conjugación posterior —más tarde denominadas fase I y fase II— fue articulada por R. T. Williams a mediados del siglo XX y sigue siendo el marco organizativo del campo. La posterior identificación de las enzimas del citocromo P450 como las principales oxidasas de fase I, y el reconocimiento de la bioactivación como un mecanismo toxicológico, refinaron esta imagen (Wilkinson, 2005; Park et al., 2005).

Key figures

• Grant Wilkinson
• Magnus Ingelman-Sundberg
• B. Kevin Park
• Munir Pirmohamed

Seminal works

• wilkinson-2005
• park-2005

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo de fase I y fase II?

Las reacciones de fase I añaden o exponen un grupo funcional mediante oxidación, reducción o hidrólisis, mientras que las reacciones de fase II unen una molécula endógena más grande (conjugación) para hacer el compuesto más hidrosoluble; la fase I a menudo precede a la fase II, pero ambas también pueden ocurrir de forma independiente.

¿Puede una reacción de fase I hacer que un fármaco sea más peligroso?

A veces, el metabolismo de fase I puede convertir un fármaco en un metabolito químicamente reactivo (bioactivación), lo que en ciertos casos contribuye a la toxicidad tisular, como la lesión hepática inducida por fármacos.