Metabolismo y Biotransformación

El metabolismo de los fármacos, o biotransformación, es la conversión enzimática de un fármaco en otras especies químicas — generalmente metabolitos más hidrosolubles que se excretan con mayor facilidad. Se divide convencionalmente en reacciones de Fase I, que introducen o exponen grupos funcionales, y reacciones de Fase II, que conjugan el fármaco o su producto de Fase I a una molécula endógena.

Definition

La biotransformación es la modificación química de un fármaco catalizada por enzimas dentro del cuerpo, que típicamente convierte compuestos lipofílicos en metabolitos más polares que pueden ser eliminados; abarca las reacciones de Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis) y Fase II (conjugación).

Scope

Este tema abarca la transformación enzimática de los fármacos, las familias de reacciones de Fase I y Fase II, el papel central del sistema del citocromo P450 en el metabolismo hepático, y las consecuencias del metabolismo para el aclaramiento y las interacciones farmacológicas. Trata el metabolismo como un determinante de la disposición; tiene un propósito educativo y no ofrece consejos de dosificación individualizados.

Core questions

• ¿Qué sistemas enzimáticos llevan a cabo las principales reacciones de Fase I y Fase II?
• ¿Cómo la actividad del citocromo P450 rige el aclaramiento metabólico de muchos fármacos?
• ¿Por qué el metabolismo suele aumentar la hidrosolubilidad de un compuesto y facilita su excreción?
• ¿Cómo la inducción e inhibición enzimática producen interacciones farmacológicas clínicamente relevantes?

Key concepts

• Reacciones de Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis)
• Reacciones de Fase II (conjugación)
• Sistema enzimático del citocromo P450 (CYP)
• Metabolismo hepático y efecto de primer paso
• Inducción e inhibición enzimática
• Metabolitos activos y reactivos
• Activación de profármacos
• Interacciones farmacológicas metabólicas

Mechanisms

La mayor parte del metabolismo de los fármacos es catalizada por enzimas hepáticas. Las reacciones de Fase I — predominantemente oxidaciones llevadas a cabo por la superfamilia del citocromo P450 — introducen o desenmascaran grupos funcionales polares, mientras que las reacciones de Fase II conjugan el fármaco o su metabolito con grupos como el ácido glucurónico o el sulfato, aumentando aún más la hidrosolubilidad para su excreción (Guengerich, 2001). La capacidad de estas enzimas, junto con el flujo sanguíneo hepático, determina el aclaramiento hepático de un fármaco: para los fármacos de alta extracción, el aclaramiento está limitado por el flujo, mientras que para los fármacos de baja extracción, se rige por la actividad enzimática y la unión a proteínas (Wilkinson & Shand, 1975). Dado que las enzimas P450 pueden ser inducidas o inhibidas por compuestos coadministrados, el metabolismo es un sitio principal de interacciones fármaco-fármaco, y los datos in vitro se utilizan para anticipar dichas interacciones con antelación (Wienkers & Heath, 2005). El metabolismo no siempre es inactivador: algunos metabolitos son farmacológicamente activos, y los profármacos dependen del metabolismo para su activación.

Clinical relevance

La capacidad metabólica, la inducción e inhibición enzimática, y la variación genética en las enzimas metabolizadoras explican gran parte de la variabilidad en la exposición a los fármacos entre individuos y subyacen a muchas interacciones fármaco-fármaco. Esta entrada describe esos mecanismos como base para comprender la interacción y la variabilidad; no proporciona instrucciones de dosificación o manejo de interacciones para ningún paciente.

Evidence & guidelines

La guía regulatoria sobre la evaluación de interacciones fármaco-fármaco se basa en el marco del citocromo P450 y en el principio de proyectar interacciones in vivo a partir de datos enzimáticos in vitro (Wienkers & Heath, 2005). La química de las reacciones y el modelo fisiológico del aclaramiento hepático están documentados en revisiones exhaustivas (Guengerich, 2001; Wilkinson & Shand, 1975) y textos estándar (Rowland & Tozer, 2011).

History

El sistema del citocromo P450 fue identificado como el motor del metabolismo oxidativo de los fármacos en la segunda mitad del siglo XX, y el modelo fisiológico que relaciona el aclaramiento hepático con el flujo sanguíneo del órgano y la actividad enzimática intrínseca fue articulado en 1975 (Wilkinson & Shand). La caracterización subsiguiente de la diversidad de las reacciones del P450 (Guengerich, 2001) y de la predicción de interacciones in vitro–in vivo (Wienkers & Heath, 2005) extendió el campo hacia la evaluación prospectiva rutinaria de las interacciones metabólicas.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-shand-1975
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo de Fase I y Fase II?

Las reacciones de Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis) introducen o exponen un grupo funcional reactivo, a menudo a través de las enzimas del citocromo P450. Las reacciones de Fase II conjugan el fármaco o su producto de Fase I con una molécula endógena, generalmente produciendo un compuesto más hidrosoluble que es más fácil de excretar.

¿Por qué el sistema del citocromo P450 es tan importante en el metabolismo de los fármacos?

La superfamilia del citocromo P450 cataliza la mayoría de las reacciones oxidativas de Fase I para los fármacos de uso clínico. Dado que estas enzimas pueden ser inducidas o inhibidas por otros compuestos, son una fuente principal de interacciones farmacológicas metabólicas y de variabilidad interindividual en la exposición a los fármacos.