Metabolismo de Fármacos y Biotransformación
El metabolismo de fármacos, o biotransformación, es el conjunto de reacciones químicas catalizadas por enzimas mediante las cuales el organismo convierte los fármacos y otros compuestos extraños (xenobióticos) en diferentes moléculas denominadas metabolitos. Estas reacciones suelen hacer que un fármaco lipofílico sea más hidrosoluble para que pueda ser excretado, y pueden inactivar un fármaco, a veces activar un profármaco, y ocasionalmente generar especies reactivas que contribuyen a la toxicidad. Como área de la química medicinal y farmacéutica, vincula la estructura química de una molécula con su destino biológico.
Definition
El metabolismo de fármacos (biotransformación) es la conversión enzimática de un fármaco en uno o más metabolitos químicamente distintos, que típicamente aumenta la hidrofilicidad para facilitar la eliminación y altera la actividad farmacológica y toxicológica del compuesto original.
Scope
Esta área orienta al lector sobre cómo el organismo transforma químicamente los fármacos: la división clásica en reacciones de Fase I (funcionalización) y Fase II (conjugación), las principales familias de enzimas que las catalizan, los factores genéticos y ambientales que hacen que el metabolismo varíe entre las personas, y la formación de metabolitos tóxicos. Enmarca el metabolismo como un tema químico y farmacológico subyacente al diseño de fármacos, la ciencia de la absorción-distribución-metabolismo-excreción (ADME) y la predicción de interacciones farmacológicas; no es una guía de dosificación clínica.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo transforma químicamente el organismo un fármaco en metabolitos que pueden ser excretados?
- ¿Qué distingue las reacciones de funcionalización de Fase I de las reacciones de conjugación de Fase II?
- ¿Qué familias de enzimas llevan a cabo la biotransformación y qué determina su actividad?
- ¿Por qué la tasa y la vía del metabolismo difieren tan ampliamente entre individuos?
- ¿Cuándo el metabolismo inactiva un fármaco, activa un profármaco o crea un metabolito tóxico?
Key concepts
- Biotransformación
- Reacciones de Fase I (funcionalización)
- Reacciones de Fase II (conjugación)
- Enzimas del citocromo P450
- Metabolismo de primer paso
- Activación de profármacos
- Metabolitos reactivos (tóxicos)
- Inducción e inhibición enzimática
- Variabilidad farmacogenética
- Aclaramiento y eliminación
Mechanisms
La biotransformación se organiza convencionalmente en dos etapas. Las reacciones de Fase I introducen o desenmascaran un grupo funcional (por ejemplo, un grupo hidroxilo, amino o carboxilo) mediante oxidación, reducción o hidrólisis, siendo catalizadas con mayor frecuencia por las enzimas del citocromo P450 (CYP); estas reacciones aumentan modestamente la polaridad y con frecuencia inactivan el fármaco, aunque también pueden generar intermediarios reactivos. Las reacciones de Fase II conjugan el fármaco original o su metabolito de Fase I con una molécula endógena como el ácido glucurónico, el sulfato, el glutatión, o un grupo acetilo o metilo, produciendo generalmente un producto mucho más hidrosoluble y fácilmente excretable. El equilibrio entre estos sistemas enzimáticos, junto con su inducción o inhibición por otros fármacos y su actividad genéticamente determinada, rige la cantidad de fármaco activo que llega a la circulación sistémica y el tiempo que persiste.
Clinical relevance
La comprensión de la biotransformación explica por qué los fármacos difieren en su duración de acción, por qué dos fármacos administrados conjuntamente pueden alterar sus niveles mutuos a través de enzimas compartidas, y por qué algunos pacientes metabolizan un fármaco mucho más rápido o más lento que otros. Sustenta el diseño de profármacos y moléculas metabólicamente estables, así como la interpretación de estudios de interacciones farmacológicas y farmacogenéticos. Esta área describe la base química y biológica de estos fenómenos y no es una fuente de instrucciones de dosificación o tratamiento individualizadas.
Evidence & guidelines
El conocimiento en esta área se basa en estudios in vitro de enzimas y microsomas, datos farmacocinéticos en animales y humanos, y análisis de relación estructura-actividad, sintetizados en revisiones narrativas y libros de texto sobre metabolismo de fármacos. Las guías regulatorias sobre estudios de metabolismo de fármacos e interacciones farmacológicas (por ejemplo, de la FDA de EE. UU. y la EMA) y los marcos de dosificación farmacogenética (como los de CPIC y el Dutch Pharmacogenetics Working Group) traducen esta ciencia en expectativas para el desarrollo y la prescripción de fármacos, pero la entrada del área en sí es una visión general educativa en lugar de un protocolo clínico.
History
El reconocimiento de que el organismo altera químicamente los fármacos se remonta a estudios del siglo XIX sobre sustancias como el ácido benzoico, pero el metabolismo moderno de los fármacos tomó forma a mediados del siglo XX con la división conceptual de R. T. Williams de la biotransformación en reacciones de funcionalización y conjugación. El descubrimiento y la caracterización de las enzimas del citocromo P450 a partir de la década de 1960, y posteriormente la clonación molecular de las familias de enzimas CYP humanas y conjugadoras, convirtieron el campo en una ciencia química mecanicista central para el descubrimiento de fármacos y la predicción ADME.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Bernard Testa
- Grant R. Wilkinson
- B. Kevin Park
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2001
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre metabolismo de fármacos y biotransformación?
- Ambos términos se utilizan indistintamente para la conversión química de un fármaco en metabolitos catalizada por enzimas; 'biotransformación' enfatiza el cambio químico, mientras que 'metabolismo de fármacos' es la etiqueta farmacológica común.
- ¿El metabolismo siempre inactiva un fármaco?
- No. El metabolismo suele reducir la actividad y facilitar la excreción, pero puede convertir un profármaco inactivo en su forma activa, o generar un metabolito reactivo que contribuye a la toxicidad.