Metabolismo y Biotransformación
El metabolismo, o biotransformación, es el componente metabólico (M) de la farmacocinética: la conversión enzimática de un fármaco en otras especies químicas, generalmente metabolitos más hidrosolubles que pueden ser eliminados. Como área dentro de la farmacocinética, organiza las familias de reacciones, los sistemas enzimáticos y las fuentes de variabilidad que determinan la rapidez con la que el cuerpo elimina un fármaco.
Definition
La biotransformación es la modificación química de un fármaco catalizada por enzimas dentro del cuerpo, dividida convencionalmente en reacciones de Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis) que introducen o exponen grupos funcionales, y reacciones de Fase II (conjugación) que unen una molécula endógena, produciendo en conjunto metabolitos generalmente más polares para su excreción.
Scope
Esta área proporciona una visión general orientativa de la biotransformación de fármacos como determinante del aclaramiento y la exposición, y señala sus temas constituyentes: las reacciones de Fase I y Fase II, el sistema enzimático del citocromo P450 y la variación genética en las enzimas metabolizadoras. Tiene un propósito educativo y no ofrece consejos de dosificación individualizados.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo convierte la biotransformación los fármacos lipofílicos en metabolitos excretables?
- ¿Cómo se relacionan entre sí las reacciones de Fase I y Fase II?
- ¿Por qué la capacidad metabólica es una fuente principal de variabilidad en la exposición a los fármacos entre individuos?
- ¿Cómo alteran la inducción enzimática, la inhibición y la variación genética el aclaramiento metabólico?
Key concepts
- Reacciones de Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis)
- Reacciones de Fase II (conjugación)
- Sistema enzimático del citocromo P450 (CYP)
- Aclaramiento metabólico y efecto de primer paso
- Inducción e inhibición enzimática
- Metabolitos activos y reactivos; activación de profármacos
- Polimorfismo genético de las enzimas metabolizadoras
Mechanisms
La mayor parte del metabolismo de los fármacos es catalizada por enzimas hepáticas que actúan en dos pasos principales. Las reacciones de Fase I, dominadas por la superfamilia del citocromo P450, introducen o desenmascaran grupos funcionales polares; las reacciones de Fase II conjugan el fármaco o su producto de Fase I con un grupo endógeno como el ácido glucurónico o el sulfato, lo que generalmente aumenta la solubilidad en agua para su excreción (Guengerich, 2007). La capacidad y actividad de estas enzimas establecen el aclaramiento metabólico de un fármaco y, a través de la inducción, la inhibición y las diferencias heredadas en la actividad enzimática, explican gran parte de la variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos (Wilkinson, 2005). El metabolismo no siempre es inactivador: algunos metabolitos son farmacológicamente activos, y los profármacos dependen del metabolismo para su conversión a la especie activa.
Clinical relevance
Las diferencias en la capacidad metabólica, la inducción e inhibición enzimática y la variación genética en las enzimas metabolizadoras explican gran parte de la variabilidad en la exposición a los fármacos entre individuos y subyacen a muchas interacciones farmacológicas. Esta entrada describe esos mecanismos como base para comprender la variabilidad; no proporciona instrucciones de dosificación o manejo de interacciones para ningún paciente.
Evidence & guidelines
La química de la biotransformación y su papel en la toxicidad química están documentados en revisiones exhaustivas (Guengerich, 2007), y el vínculo entre el metabolismo y la variabilidad interpaciente en la respuesta a los fármacos se resume en importantes revisiones clínicas (Wilkinson, 2005) y textos estándar (Rowland & Tozer, 2011). El material detallado a nivel enzimático y las guías se tratan en los temas constituyentes.
History
El sistema del citocromo P450 fue identificado como el motor del metabolismo oxidativo de los fármacos en la segunda mitad del siglo XX, y el esquema de biotransformación de dos fases se convirtió en el marco organizativo para comprender cómo el cuerpo elimina los compuestos extraños. El reconocimiento de que la capacidad metabólica es un factor principal de la variabilidad en la respuesta a los fármacos (Wilkinson, 2005) ayudó a situar el metabolismo en el centro de la farmacocinética clínica.
Key figures
- F. Peter Guengerich
- Grant R. Wilkinson
Related topics
Seminal works
- wilkinson-2005
- guengerich-2007
Frequently asked questions
- ¿Qué logra la biotransformación para el cuerpo?
- Modifica químicamente los fármacos, generalmente convirtiendo compuestos lipofílicos en metabolitos más hidrosolubles que los riñones y la bilis pueden eliminar, ayudando así a finalizar la acción del fármaco y a eliminar compuestos extraños.
- ¿Por qué el metabolismo es una fuente importante de variabilidad en la respuesta a los fármacos?
- Las enzimas metabólicas difieren en actividad entre individuos debido a la variación genética, y su actividad puede ser aumentada o disminuida por otros fármacos, por lo que la misma dosis puede producir exposiciones muy diferentes dependiendo de la capacidad metabólica de una persona.