Enzimas de Conjugación de Fase II

Las enzimas de conjugación de fase II unen un grupo químico endógeno —como ácido glucurónico, sulfato, glutatión o un grupo acetilo— a un fármaco o a su metabolito de fase I, haciéndolo más hidrosoluble y fácil de excretar. Estas enzimas transferasas, que incluyen las UDP-glucuronosiltransferasas, sulfotransferasas, glutatión S-transferasas, N-acetiltransferasas y tiopurina S-metiltransferasa, constituyen un componente importante y genéticamente variable del metabolismo de los fármacos.

Definition

Las enzimas de conjugación de fase II son enzimas transferasas que unen covalentemente una porción endógena (como ácido glucurónico, sulfato, glutatión, un grupo acetilo o un grupo metilo) a un fármaco o a su metabolito, lo que generalmente aumenta la solubilidad en agua y promueve la eliminación.

Scope

Este tema abarca las principales familias de enzimas de fase II (conjugación), las reacciones de conjugación que catalizan y las consecuencias farmacogenómicas de su variación genética. Es una descripción de referencia de los mecanismos y no proporciona instrucciones de dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿Qué reacciones de conjugación y familias de enzimas constituyen el metabolismo de fase II?
• ¿Cómo afecta la variación genética en las enzimas conjugadoras la eliminación y toxicidad de los fármacos?
• ¿Cuándo la conjugación inactiva un fármaco frente a cuándo altera su disposición de otras maneras?

Key concepts

• Glucuronidación (UDP-glucuronosiltransferasas, UGTs)
• Sulfatación (sulfotransferasas, SULTs)
• Conjugación con glutatión (glutatión S-transferasas, GSTs)
• Acetilación (N-acetiltransferasas, NAT1/NAT2)
• Metilación (p. ej., tiopurina S-metiltransferasa, TPMT)
• Transferencia dependiente de cofactor de un grupo endógeno
• Polimorfismo genético y deficiencia enzimática

Mechanisms

Las enzimas de fase II catalizan la transferencia de un grupo endógeno de un cofactor a un grupo funcional del fármaco o de su metabolito de fase I. La glucuronidación, la vía más prominente, es realizada por las UDP-glucuronosiltransferasas utilizando UDP-ácido glucurónico; otras vías incluyen la sulfatación, la conjugación con glutatión, la acetilación y la metilación (Tukey & Strassburg, 2000). El grupo añadido generalmente aumenta la solubilidad en agua y anula la actividad farmacológica, facilitando la excreción biliar o renal (Wilkinson, 2005). Varias de estas enzimas son marcadamente polimórficas, por lo que la deficiencia hereditaria o la actividad reducida pueden ralentizar la eliminación y aumentar la exposición; un ejemplo farmacogenómico clásico es la actividad reducida de la tiopurina S-metiltransferasa que afecta el manejo de las tiopurinas (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

La variación en la conjugación de fase II explica parte de la diferencia interindividual en la exposición a los fármacos y, para algunos fármacos, el riesgo de acumulación cuando una enzima conjugadora es deficiente. Esta entrada describe esos mecanismos como material de referencia y no es una base para decisiones individuales de dosificación o tratamiento.

Epidemiology

Las deficiencias genéticas en las enzimas de fase II varían en frecuencia entre las poblaciones; por ejemplo, las proporciones de acetiladores lentos y rápidos (que reflejan la variación de NAT2) y de portadores de tiopurina S-metiltransferasa de baja actividad difieren según la ascendencia, lo que contribuye a las diferencias poblacionales en el manejo de los fármacos (Evans & McLeod, 2003).

History

La conjugación fue reconocida como la segunda de las dos fases del metabolismo de los fármacos de R. T. Williams, y las familias individuales de transferasas fueron progresivamente clonadas y caracterizadas a lo largo del siglo XX. Los descubrimientos farmacogenéticos —notablemente el polimorfismo de acetilación y la deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa— establecieron las enzimas de fase II como una fuente de variación hereditaria clínicamente significativa, con las UDP-glucuronosiltransferasas revisadas en detalle por Tukey y Strassburg (2000).

Key figures

• Robert Tukey
• Christian Strassburg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

¿Qué le hace la conjugación a un fármaco?

Une un grupo químico endógeno al fármaco o a su metabolito, lo que generalmente hace que la molécula sea más hidrosoluble y farmacológicamente inactiva para que el cuerpo pueda excretarla más fácilmente.

¿Por qué es importante una deficiencia de la enzima de fase II?

Si una enzima conjugadora tiene una actividad reducida o ausente debido a una variación genética, un fármaco que depende de esa enzima puede eliminarse más lentamente y acumularse, lo que puede aumentar el riesgo de efectos relacionados con la dosis para los medicamentos afectados.