Metabolismo de Fase I (Oxidación, Reducción, Hidrólisis)

El metabolismo de Fase I comprende las reacciones de funcionalización de la biotransformación —oxidación, reducción e hidrólisis— que introducen o exponen un grupo funcional polar en una molécula de fármaco. Estas reacciones, dominadas por las enzimas del citocromo P450, preparan un compuesto para la conjugación de Fase II o producen directamente un metabolito más hidrosoluble (y a veces más reactivo).

Definition

El metabolismo de Fase I es el conjunto de reacciones de biotransformación que funcionalizan un fármaco —añadiendo o desenmascarando un grupo reactivo mediante oxidación, reducción o hidrólisis—, produciendo típicamente un metabolito más polar o un sustrato para la posterior conjugación de Fase II.

Scope

Este tema abarca los tres tipos de reacciones de Fase I, los sistemas enzimáticos que las llevan a cabo y las consecuencias de la funcionalización para el aclaramiento, la actividad de los metabolitos y la formación de metabolitos reactivos. Es de carácter educativo y no ofrece orientación sobre dosificación.

Core questions

• ¿Qué distingue la oxidación, reducción e hidrólisis como reacciones de Fase I?
• ¿Qué enzimas catalizan las principales oxidaciones de Fase I?
• ¿Cómo prepara la funcionalización un fármaco para la conjugación de Fase II?
• ¿Cuándo generan las reacciones de Fase I metabolitos activos o reactivos?

Key concepts

• Reacciones de funcionalización
• Oxidación (mediada por citocromo P450)
• Reducción
• Hidrólisis (esterasas, amidasas, epóxido hidrolasa)
• Metabolitos reactivos y activos
• Monooxigenasas que contienen flavina
• Exposición del sustrato de grupos polares para la conjugación

Mechanisms

Las reacciones de Fase I actúan sobre la propia molécula del fármaco para crear o revelar un grupo funcional. Las oxidaciones son las más numerosas y son llevadas a cabo principalmente por la superfamilia del citocromo P450, con contribuciones de las monooxigenasas que contienen flavina y otras oxidasas; estas reacciones hidroxilan átomos de carbono, desalquilan heteroátomos y oxidan nitrógeno o azufre (Guengerich, 2007). Las reducciones (por ejemplo, de grupos azo, nitro o carbonilo) y las hidrólisis (de ésteres y amidas por esterasas y amidasas, o de epóxidos por la epóxido hidrolasa) completan el conjunto. El grupo recién introducido aumenta la polaridad y proporciona un "mango" químico para la conjugación de Fase II. Debido a que la oxidación puede generar intermediarios electrofílicos, el metabolismo de Fase I es también el paso en el que pueden surgir metabolitos reactivos implicados en la toxicidad (Guengerich, 2007). La capacidad global de estas enzimas, especialmente los P450, es un determinante principal del aclaramiento metabólico y de la variabilidad entre pacientes en la exposición (Wilkinson, 2005; Zanger & Schwab, 2013).

Clinical relevance

La capacidad de Fase I, y su modulación por la inducción enzimática, la inhibición y la variación genética, contribuye a las diferencias en la exposición a los fármacos entre individuos y a la toxicidad relacionada con los metabolitos reactivos. Esta entrada describe la química y la enzimología como material de referencia; no es una base para decisiones individuales de dosificación o interacción.

Evidence & guidelines

La química de las reacciones y el papel dominante del citocromo P450 en la funcionalización oxidativa están documentados en revisiones exhaustivas (Guengerich, 2007; Zanger & Schwab, 2013), y la relación entre la capacidad metabólica de Fase I y la variabilidad en la respuesta a los fármacos se resume en importantes revisiones clínicas (Wilkinson, 2005) y textos estándar (Rowland & Tozer, 2011).

History

El reconocimiento de que la oxidación de fármacos es catalizada por una hemoproteína con una absorbancia característica de 450 nm estableció al citocromo P450 como el sistema enzimático central de Fase I a finales del siglo XX. El esquema de dos fases —funcionalización seguida de conjugación— se convirtió en el marco estándar para describir la biotransformación, y trabajos posteriores enfatizaron tanto la diversidad de las reacciones del P450 como su papel en la generación de metabolitos reactivos (Guengerich, 2007).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2007
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo de Fase I y Fase II?

Las reacciones de Fase I funcionalizan el fármaco —añadiendo o exponiendo un grupo reactivo mediante oxidación, reducción o hidrólisis—, mientras que las reacciones de Fase II conjugan el fármaco o su producto de Fase I con una molécula endógena. La Fase I a menudo, pero no siempre, precede a la Fase II.

¿Las reacciones de Fase I siempre inactivan un fármaco?

No. La funcionalización puede producir metabolitos que son farmacológicamente activos, inactivos o químicamente reactivos; los profármacos en particular dependen de las reacciones de Fase I (o Fase II) para generar su forma activa.