Enzimas y Transportadores Metabolizadores de Fármacos
Las enzimas y los transportadores metabolizadores de fármacos son los sistemas proteicos que determinan cómo el organismo procesa los medicamentos: las enzimas modifican químicamente los fármacos para que puedan ser eliminados, mientras que los transportadores mueven los fármacos y sus metabolitos a través de las membranas celulares. Dado que los genes que codifican estas proteínas son muy variables entre individuos, son una preocupación central de la farmacogenómica y una fuente importante de diferencias en la respuesta a los fármacos.
Definition
Las enzimas y los transportadores metabolizadores de fármacos son, respectivamente, las enzimas que catalizan la conversión química (biotransformación) de fármacos y otros xenobióticos en formas más fácilmente excretables, y las proteínas de membrana que transportan los fármacos dentro y fuera de las células, determinando conjuntamente la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los medicamentos.
Scope
Esta área orienta al lector sobre las enzimas que llevan a cabo la biotransformación de fármacos (en particular, las enzimas oxidativas del citocromo P450 y las enzimas conjugadoras del metabolismo de fase II) y sobre los transportadores de membrana que rigen la captación y el eflujo de fármacos. Enmarca cómo la variación genética, la inducción enzimática y la inhibición enzimática se combinan para configurar la disposición de los fármacos. Es una visión general de referencia de los mecanismos, no una guía para la prescripción.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué enzimas y transportadores procesan un fármaco determinado y cómo sus variantes genéticas alteran su disposición?
- ¿Cómo se combinan las reacciones de fase I y fase II y el transporte de membrana para determinar el aclaramiento de los fármacos?
- ¿Cómo la inducción e inhibición enzimática producen interacciones fármaco-fármaco clínicamente relevantes?
Key concepts
- Biotransformación (metabolismo de fase I y fase II)
- Sistema enzimático del citocromo P450
- Transportadores de captación y eflujo de fármacos
- Polimorfismo genético y fenotipo metabolizador
- Inducción e inhibición enzimática
- Metabolismo de primer paso y aclaramiento
- Absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME)
Mechanisms
La disposición de los fármacos está determinada por la acción coordinada de enzimas y transportadores. Las reacciones de fase I, dominadas por las enzimas del citocromo P450, introducen o exponen grupos funcionales mediante oxidación, reducción o hidrólisis; las reacciones de fase II conjugan el fármaco o su metabolito con moléculas endógenas para aumentar la solubilidad en agua y promover la excreción (Wilkinson, 2005). Paralelamente, los transportadores de membrana controlan la cantidad de fármaco que entra en las células y tejidos y la rapidez con la que este y sus metabolitos son bombeados hacia fuera, influyendo en la absorción, la exposición tisular y la eliminación (International Transporter Consortium, 2010). La variación heredada en los genes que codifican estas proteínas cambia su cantidad o actividad, de modo que los individuos difieren de forma predecible en cómo metabolizan y transportan el mismo fármaco (Evans & Relling, 1999; Evans & McLeod, 2003).
Clinical relevance
La comprensión de estos sistemas enzimáticos y de transportadores explica gran parte de la variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos y en la susceptibilidad a las interacciones fármaco-fármaco, y proporciona la base mecanicista para las pruebas farmacogenómicas. Esta entrada describe cómo funcionan los sistemas como referencia para interpretar esa variabilidad; no proporciona reglas de dosificación ni recomendaciones de tratamiento individualizadas.
Epidemiology
Los alelos variantes que afectan al metabolismo y transporte de fármacos son comunes en todo el mundo, y sus frecuencias difieren notablemente entre poblaciones ancestrales, lo cual es una de las razones por las que la respuesta a los fármacos varía entre grupos. La literatura farmacogenómica documenta que una gran fracción de los medicamentos ampliamente utilizados es procesada por un pequeño número de enzimas y transportadores altamente polimórficos (Evans & McLeod, 2003).
History
El reconocimiento de que las diferencias heredadas configuran la respuesta a los fármacos surgió de la farmacogenética de mediados del siglo XX, y se aceleró a medida que los genes que codifican enzimas y transportadores individuales fueron clonados y caracterizados. Las revisiones seminales de Evans y Relling (1999) y Evans y McLeod (2003) redefinieron este cuerpo de trabajo como farmacogenómica, mientras que Wilkinson (2005) sintetizó la base metabólica de la variabilidad interindividual, y el International Transporter Consortium (2010) consolidó la importancia paralela de los transportadores de membrana.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Grant Wilkinson
- Howard McLeod
Related topics
Seminal works
- evans-relling-1999
- evans-mcleod-2003
- wilkinson-2005
- itc-2010
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores de fármacos?
- Las enzimas modifican químicamente un fármaco para que pueda ser descompuesto y eliminado, mientras que los transportadores mueven físicamente el fármaco y sus metabolitos a través de las membranas celulares, hacia dentro y hacia fuera de las células; ambos determinan conjuntamente cómo el organismo procesa un medicamento.
- ¿Por qué son importantes estos sistemas para las diferencias en la respuesta a los fármacos?
- Los genes que codifican estas enzimas y transportadores son muy variables entre las personas, por lo que los individuos pueden metabolizar o transportar el mismo fármaco a velocidades muy diferentes, lo que contribuye a las diferencias en el efecto y en el riesgo de interacciones fármaco-fármaco.