Metabolismo de Fase I: Oxidación y Reducción

El metabolismo de Fase I comprende las reacciones de funcionalización de la biotransformación de fármacos —oxidación, reducción e hidrólisis— que introducen o desenmascaran un grupo químico reactivo como un grupo hidroxilo, amino o carboxilo. Estas reacciones, dominadas por la oxidación catalizada por las enzimas del citocromo P450, aumentan modestamente la polaridad de un fármaco y a menudo lo preparan para las reacciones de conjugación de la Fase II. La Fase I puede inactivar un fármaco, activar un profármaco o generar intermediarios reactivos.

Definition

El metabolismo de Fase I es el conjunto de reacciones de funcionalización —oxidación, reducción e hidrólisis— que añaden o exponen un grupo funcional polar en un fármaco, típicamente a través del citocromo P450 y otras enzimas oxidorreductasas, alterando su actividad y preparándolo para la excreción o una mayor conjugación.

Scope

El tema abarca la química de las reacciones de Fase I, especialmente las oxidaciones catalizadas por el citocromo P450 (hidroxilación, desalquilación, epoxidación, oxidación de heteroátomos) junto con las reducciones y las contribuciones de las oxidorreductasas no CYP, como las monooxigenasas que contienen flavina. Trata la Fase I como un tema químico y farmacológico dentro del metabolismo de los fármacos, distinto de la conjugación de Fase II pero que la alimenta; no es una guía de dosificación clínica.

Core questions

• ¿Qué cambios químicos definen una reacción de funcionalización de Fase I?
• ¿Por qué la oxidación catalizada por el citocromo P450 es la vía dominante de Fase I?
• ¿Cómo contribuyen la reducción y la hidrólisis al metabolismo de Fase I?
• ¿Cuándo una reacción de Fase I inactiva, activa o bioactiva un fármaco?
• ¿Cómo se relaciona el metabolismo de Fase I con la posterior conjugación de Fase II?

Key concepts

• Reacciones de funcionalización
• Oxidación por citocromo P450
• Hidroxilación y desalquilación
• Epoxidación y oxidación de heteroátomos
• Reacciones de reducción
• Hidrólisis (esterasas y amidasas)
• Monooxigenasas que contienen flavina
• Intermediarios reactivos
• Activación de profármacos

Mechanisms

La mayor parte del metabolismo de Fase I es oxidativo y es llevado a cabo por las monooxigenasas del citocromo P450, que utilizan oxígeno molecular y NADPH para insertar un solo átomo de oxígeno en el sustrato. Las reacciones características incluyen hidroxilación alifática y aromática, N- y O-desalquilación, epoxidación de dobles enlaces y oxidación de heteroátomos de nitrógeno y azufre; otras oxidorreductasas como las monooxigenasas que contienen flavina y las monoaminooxidasas contribuyen a sustratos particulares. Las reacciones reductoras (de grupos nitro, azo y carbonilo) y las reacciones hidrolíticas (escisión de ésteres y amidas por esterasas y amidasas) completan el repertorio de funcionalización. El efecto neto es un metabolito más polar que lleva un "mango" para la conjugación de Fase II; cuando la oxidación produce una especie electrofílica como un óxido de areno o una quinona, la misma química puede subyacer a la bioactivación y la toxicidad.

Clinical relevance

El metabolismo de Fase I rige la rapidez con la que se eliminan muchos fármacos y es el paso que con mayor frecuencia se ve alterado por la inducción o inhibición enzimática y por las diferencias genéticas en las enzimas CYP, lo que ayuda a explicar la variabilidad interindividual en la respuesta a los fármacos. También es la vía por la cual se activan varios profármacos y por la cual algunos fármacos forman metabolitos reactivos. Esta entrada explica esos mecanismos químicos como conocimiento de referencia y no proporciona consejos individualizados de dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

La evidencia sobre las vías de Fase I proviene principalmente de estudios in vitro con enzimas recombinantes, microsomas hepáticos y hepatocitos, complementados con datos farmacocinéticos humanos y análisis de estructura-actividad, tal como se sintetiza en revisiones y textos sobre metabolismo de fármacos. Las guías regulatorias de metabolismo de fármacos e interacciones farmacológicas (por ejemplo, de la FDA y la EMA de EE. UU.) se basan en esta evidencia, pero la entrada del tema es una descripción educativa en lugar de un protocolo.

History

La Fase I y la Fase II se distinguieron conceptualmente a mediados del siglo XX como las etapas de funcionalización y conjugación de la biotransformación. La identificación del citocromo P450 como el pigmento activador de oxígeno responsable de la oxidación microsomal de fármacos a principios de la década de 1960, y el posterior estudio mecanicista de su ciclo catalítico, establecieron la oxidación como el proceso central de la Fase I e hicieron de la química de estas reacciones un fundamento del metabolismo moderno de los fármacos.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bernard Testa
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• guengerich-2001
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

¿Por qué la oxidación es la reacción más común de Fase I?

Debido a que la familia de enzimas del citocromo P450 es abundante en el hígado y tiene una amplia tolerancia a los sustratos, las reacciones oxidativas como la hidroxilación y la desalquilación manejan una gran parte de la funcionalización de los fármacos.

¿Todos los fármacos pasan por la Fase I antes de la Fase II?

No. Muchos fármacos ya poseen un grupo funcional adecuado y se conjugan directamente en la Fase II, mientras que otros se eliminan sin cambios; la Fase I precede a la Fase II solo cuando primero se debe añadir o exponer un "mango" funcional.