Superfamilia del Citocromo P450

La superfamilia del citocromo P450 (CYP) es una gran familia de enzimas que contienen hemo y que lleva a cabo la mayor parte del metabolismo oxidativo de fármacos en el cuerpo humano. Unos pocos de sus miembros, especialmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19, son responsables de metabolizar una gran parte de los medicamentos de uso clínico, y la variación heredada en sus genes es una causa principal de las diferencias en la respuesta a los fármacos.

Definition

La superfamilia del citocromo P450 comprende enzimas monooxigenasas hemo-tiolato que catalizan la oxidación de una amplia gama de compuestos endógenos y exógenos, y en farmacología median el principal metabolismo oxidativo de fase I de los fármacos.

Scope

Este tema abarca la estructura y el papel catalítico de las enzimas del citocromo P450 en la oxidación de fármacos, las principales familias de CYP metabolizadoras de fármacos y sus sustratos, y los polimorfismos genéticos que definen los fenotipos de metabolizadores (lentos, intermedios, normales y ultrarrápidos). Se aborda la superfamilia como un tema de referencia farmacogenómica y no se proporcionan instrucciones de prescripción.

Core questions

• ¿Qué enzimas del citocromo P450 metabolizan un fármaco determinado?
• ¿Cómo las variantes genéticas en los genes CYP modifican la actividad enzimática y el fenotipo del metabolizador?
• ¿Cómo contribuyen las enzimas CYP a las interacciones farmacológicas a través de la inducción y la inhibición?

Key concepts

• Catálisis de monooxigenasa hemo-tiolato
• Principales isoformas metabolizadoras de fármacos (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Nomenclatura de alelos de estrella (*)
• Fenotipos de metabolizadores: lento, intermedio, normal, ultrarrápido
• Relaciones de sustrato, inhibidor e inductor
• Traducción de genotipo a fenotipo

Mechanisms

Las enzimas del citocromo P450 utilizan un centro de hierro hemo y oxígeno molecular, con electrones suministrados por NADPH a través de la P450 reductasa, para insertar un átomo de oxígeno en un sustrato, típicamente mediante hidroxilación u oxidación relacionada. Esto convierte los fármacos lipofílicos en metabolitos más polares que pueden ser conjugados o excretados posteriormente (Wilkinson, 2005). Los genes que codifican estas enzimas son altamente polimórficos: los alelos variantes (nombrados con una nomenclatura de estrella) pueden abolir, reducir, aumentar o duplicar la actividad enzimática, produciendo el espectro de metabolizadores lentos, intermedios, normales y ultrarrápidos. CYP2D6 es un ejemplo bien estudiado cuyas variantes de número de copias y de secuencia abarcan todo este rango (Ingelman-Sundberg, 2004). Dado que unas pocas enzimas CYP procesan una gran fracción de fármacos, la misma isoforma es a menudo una vía compartida para múltiples medicamentos, lo que subyace a muchas interacciones farmacológicas metabólicas (Evans & McLeod, 2003).

Clinical relevance

El genotipo CYP ayuda a explicar por qué los pacientes que reciben el mismo fármaco pueden experimentar exposiciones y efectos muy diferentes, y las pruebas farmacogenómicas basadas en CYP se incorporan en marcos publicados guiados por genotipos para varias clases de fármacos (Hicks et al., 2017). Esta entrada explica el mecanismo subyacente como referencia; la dosificación específica es determinada por los médicos utilizando las guías actuales y está fuera de su alcance.

Epidemiology

Los alelos variantes de CYP son comunes y sus frecuencias difieren sustancialmente entre poblaciones; por ejemplo, la proporción de metabolizadores lentos y ultrarrápidos de CYP2D6 varía según la ascendencia, contribuyendo a las diferencias poblacionales en la respuesta a los fármacos (Ingelman-Sundberg, 2004).

History

El citocromo P450 fue nombrado por el pico de absorción característico de 450 nanómetros de su forma reducida unida a monóxido de carbono, observado a principios de la década de 1960. Las décadas posteriores vieron la clonación y caracterización funcional de los genes CYP humanos y el descubrimiento de que polimorfismos como los de CYP2D6 explican las diferencias heredadas en la oxidación de fármacos, trabajo sintetizado en las revisiones farmacogenómicas de Wilkinson (2005), Ingelman-Sundberg (2004) y Evans y McLeod (2003).

Key figures

• Magnus Ingelman-Sundberg
• Grant Wilkinson
• William Evans
• Howard McLeod

Seminal works

• ingelman-sundberg-2004
• wilkinson-2005
• evans-mcleod-2003

Frequently asked questions

¿Por qué unas pocas enzimas del citocromo P450 son tan importantes para el metabolismo de los fármacos?

Un pequeño número de isoformas de CYP —particularmente CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 y CYP2C19— oxidan una gran proporción de fármacos de uso común, por lo que la variación o las interacciones que afectan a estas enzimas pueden influir en muchos medicamentos a la vez.

¿Qué es un fenotipo de metabolizador?

Es una clasificación (metabolizador lento, intermedio, normal o ultrarrápido) que resume la cantidad de actividad enzimática funcional de CYP que tiene una persona, basándose en la combinación de alelos variantes que posee.