Metabolismo y Biotransformación de Fármacos

El metabolismo de fármacos, o biotransformación, es la conversión enzimática de un fármaco en otras especies químicas —generalmente metabolitos más hidrosolubles que se excretan con mayor facilidad. Es el principal medio del organismo para finalizar la acción de muchos fármacos, y también es la fuente de gran parte de la variabilidad farmacocinética y de muchas interacciones farmacológicas.

Definition

El metabolismo de fármacos (biotransformación) es la modificación química de un fármaco catalizada por enzimas, que típicamente lo convierte en metabolitos más polares; las reacciones de fase I introducen o exponen grupos funcionales (principalmente por oxidación), y las reacciones de fase II conjugan el fármaco o su producto de fase I con una molécula endógena.

Scope

Esta entrada abarca las reacciones de fase I y fase II de la biotransformación, el sistema enzimático del citocromo P450, la formación de metabolitos activos y reactivos, la regulación de las enzimas metabolizadoras por receptores de xenobióticos, y la base de las interacciones farmacológicas metabólicas. Es una referencia conceptual y no proporciona orientación sobre dosificación.

Core questions

• ¿Qué enzimas llevan a cabo la biotransformación y cómo difieren las reacciones de fase I y fase II?
• ¿Cómo el metabolismo convierte los fármacos en especies más fácilmente excretables, y a veces más o menos activas?
• ¿Cómo las enzimas del citocromo P450 subyacen a muchas interacciones farmacológicas?
• ¿Qué regula la expresión de las enzimas metabolizadoras de fármacos?

Key concepts

• Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis)
• Fase II (conjugación: glucuronidación, sulfatación, acetilación)
• Familias de enzimas del citocromo P450 (CYP)
• Metabolitos activos y reactivos
• Activación de profármacos
• Inducción e inhibición enzimática
• Metabolismo de primer paso (presistémico)
• Variación farmacogenética en el metabolismo

Key theories

Marco de fase I / fase II de la biotransformación

Organiza el metabolismo en reacciones de funcionalización (fase I, predominantemente oxidación mediada por citocromo P450) que introducen o desenmascaran grupos reactivos, y reacciones de conjugación (fase II) que unen porciones endógenas polares para producir productos altamente hidrosolubles y fácilmente excretables.

Regulación de las enzimas metabolizadoras por receptores de xenobióticos

Los receptores nucleares activados por ligando (como PXR y CAR) detectan fármacos y otros xenobióticos e inducen las enzimas y transportadores que los eliminan, proporcionando una base molecular para la inducción enzimática y las respuestas metabólicas adaptativas.

Mechanisms

La biotransformación generalmente procede en dos fases coordinadas. Las reacciones de fase I —las más importantes son las oxidaciones catalizadas por la superfamilia del citocromo P450 (CYP)— introducen o exponen grupos funcionales polares; las reacciones de fase II conjugan el fármaco o su metabolito de fase I con ácido glucurónico, sulfato, glutatión u otras moléculas endógenas para producir productos altamente hidrosolubles adecuados para la excreción. El metabolismo suele inactivar un fármaco, pero también puede generar metabolitos activos o activar un profármaco, y ocasionalmente produce metabolitos químicamente reactivos implicados en la toxicidad. Dado que las enzimas CYP individuales manejan muchos sustratos, un fármaco puede inhibir o inducir el metabolismo de otro, produciendo interacciones farmacológicas; los receptores nucleares que detectan xenobióticos, como PXR y CAR, median la inducción al regular al alza las enzimas relevantes.

Clinical relevance

El metabolismo es un determinante principal de la duración y la intensidad de la acción de un fármaco y una fuente principal de interacciones farmacológicas y variabilidad interindividual, lo cual es fundamental para interpretar la exposición a fármacos. Esta entrada es una referencia mecanicista y no proporciona asesoramiento sobre tratamiento individualizado o dosificación.

Evidence & guidelines

El marco del citocromo P450 y el uso de sustratos e inhibidores sonda sustentan la guía regulatoria sobre la evaluación de interacciones farmacológicas metabólicas durante el desarrollo de fármacos, y el esquema de fase I / fase II está codificado en los textos de farmacología y farmacocinética clínica.

History

El estudio sistemático de la biotransformación creció a lo largo del siglo XX a medida que las reacciones oxidativas, reductivas y conjugativas fueron catalogadas y organizadas en el esquema de fase I y fase II. El descubrimiento y la caracterización del citocromo P450 como un sistema enzimático oxidante versátil transformaron el campo, explicando tanto la amplitud de la oxidación de fármacos como la base de muchas interacciones. La identificación posterior de receptores nucleares que detectan xenobióticos aclaró cómo la exposición a fármacos induce las enzimas que los metabolizan.

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Bert N. La Du
• Allan H. Conney
• Shiew-Mei Huang

Seminal works

• guengerich-2007
• mackowiak-2018

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre el metabolismo de fase I y fase II?

Las reacciones de fase I (principalmente oxidaciones del citocromo P450) introducen o exponen grupos funcionales reactivos, mientras que las reacciones de fase II conjugan el fármaco o su producto de fase I con una molécula endógena polar para hacerlo hidrosoluble y fácilmente excretable.

¿El metabolismo siempre inactiva un fármaco?

No. El metabolismo suele inactivar un fármaco, pero también puede producir metabolitos farmacológicamente activos, activar un profármaco inactivo, u ocasionalmente generar metabolitos reactivos asociados con toxicidad.