Inducción e Inhibición Enzimática

La inducción y la inhibición enzimática son las dos principales formas en que una sustancia puede alterar la velocidad a la que se metaboliza otro fármaco. La inducción aumenta la cantidad o actividad de una enzima metabolizadora, acelerando la depuración y, a menudo, disminuyendo los niveles del fármaco, mientras que la inhibición bloquea la actividad enzimática, ralentizando la depuración y elevando los niveles del fármaco. En conjunto, representan una gran parte de las interacciones farmacológicas metabólicas de importancia clínica.

Definition

La inducción enzimática es un aumento en la expresión o actividad de una enzima metabolizadora de fármacos causada por un fármaco u otro agente, mientras que la inhibición enzimática es una disminución en la actividad de esa enzima; ambas alteran la depuración metabólica de los fármacos coadministrados y subyacen a muchas interacciones farmacológicas metabólicas.

Scope

Este tema abarca los mecanismos de la inducción enzimática (en gran medida a través de la transcripción génica mediada por receptores nucleares) y la inhibición enzimática (competitiva, basada en el mecanismo y otras), sus cursos temporales y cómo producen interacciones farmacológicas. Es una descripción de referencia de los mecanismos y no proporciona instrucciones de prescripción o ajuste de dosis.

Core questions

• ¿Qué mecanismos moleculares provocan la inducción o inhibición de una enzima metabolizadora?
• ¿Cómo difieren los cursos temporales de la inducción y la inhibición?
• ¿Cómo dan lugar estos procesos a interacciones farmacológicas de importancia clínica?

Key concepts

• Inducción enzimática (aumento de la síntesis o actividad enzimática)
• Inhibición enzimática (competitiva y basada en el mecanismo)
• Regulación por receptores nucleares (pregnane X receptor, constitutive androstane receptor)
• Fármacos perpetradores y víctimas
• Diferentes cursos temporales de inducción frente a inhibición
• Interacciones farmacológicas metabólicas

Mechanisms

La inducción suele operar a través de receptores nucleares activados por ligando: un fármaco inductor se une a un receptor como el pregnane X receptor, lo que luego aumenta la transcripción de genes diana, incluidas las enzimas CYP3A, elevando los niveles enzimáticos a lo largo de días a medida que se acumula nueva proteína (Goodwin et al., 2002). La inhibición actúa de manera más directa y, a menudo, más rápida: un fármaco puede competir reversiblemente con otro por el sitio activo de la enzima, o puede formar un complejo inactivador en la inhibición basada en el mecanismo (irreversible), reduciendo la actividad metabólica hasta que el fármaco afectado es eliminado o se sintetiza nueva enzima (Wienkers & Heath, 2005). Dado que la depuración metabólica establece las concentraciones de fármaco en estado estacionario, un inductor que acelera el metabolismo tiende a disminuir el nivel de un fármaco "víctima" coadministrado, mientras que un inhibidor tiende a aumentarlo (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

La inducción y la inhibición explican una gran proporción de las interacciones farmacológicas clínicamente significativas y son una consideración rutinaria cuando se combinan medicamentos. Esta entrada describe los mecanismos como material de referencia; las decisiones sobre combinaciones de fármacos específicas y cambios de dosis son tomadas por los clínicos utilizando los recursos de interacción actuales y quedan fuera de su alcance.

History

La inducción enzimática por agentes como el fenobarbital se observó a mediados del siglo XX, pero su base molecular se hizo evidente solo con el descubrimiento a finales de la década de 1990 de receptores nucleares sensores de xenobióticos —el pregnane X receptor y el constitutive androstane receptor— que regulan la transcripción de genes CYP (Goodwin et al., 2002). La predicción y gestión sistemática de las interacciones metabólicas a partir de datos enzimáticos in vitro se desarrolló junto con el descubrimiento moderno de fármacos (Wienkers & Heath, 2005).

Key figures

• Steven Kliewer
• Bryan Goodwin
• Larry Wienkers
• Grant Wilkinson

Seminal works

• goodwin-2002
• wienkers-heath-2005

Frequently asked questions

¿Por qué la inducción enzimática tarda más en desarrollarse que la inhibición?

La inducción generalmente requiere que la célula sintetice más proteína enzimática a través de una mayor transcripción génica, lo que se acumula a lo largo de días, mientras que la inhibición puede ocurrir tan pronto como el fármaco inhibidor alcanza la enzima.

¿Qué son los fármacos perpetradores y víctimas?

En una interacción metabólica, el perpetrador es el fármaco que induce o inhibe la enzima, y la víctima es el fármaco coadministrado cuyo metabolismo —y, por lo tanto, su nivel en sangre— se modifica como resultado.