Mutaciones sin sentido y con cambio de marco de lectura

Las mutaciones sin sentido y las mutaciones con cambio de marco de lectura tienden a truncar una proteína. Una mutación sin sentido convierte un codón de aminoácido en un codón de parada prematuro, mientras que un cambio de marco de lectura, causado por la inserción o deleción de un número de bases no divisible por tres, desplaza el marco de lectura de modo que los codones posteriores se leen incorrectamente y generalmente se alcanza una parada prematura. Ambos son mecanismos comunes de pérdida de función en enfermedades genéticas.

Definition

Una mutación sin sentido es un cambio que convierte un codón con sentido en un codón de parada, terminando prematuramente la traducción; una mutación con cambio de marco de lectura es una inserción o deleción de un número de nucleótidos que no es múltiplo de tres, lo que desplaza el marco de lectura posterior y típicamente produce un codón de parada prematuro.

Scope

Este tema abarca dos mecanismos de truncamiento: las sustituciones sin sentido que introducen un codón de terminación prematuro, y las pequeñas inserciones o deleciones que desplazan el marco de lectura traslacional. Aborda su consecuencia posterior compartida —la terminación prematura, a menudo seguida por la degradación del ARNm mediada por sin sentido (NMD) del transcrito— y cómo se interpretan las variantes truncadoras. Es una entrada de referencia, no una guía clínica; las sustituciones de una sola base que preservan el marco se tratan en el apartado de mutaciones puntuales.

Key concepts

• Codón de terminación prematuro
• Marco de lectura
• Inserción/deleción (indel)
• Degradación del ARNm mediada por sin sentido (NMD)
• Pérdida de función
• Variante truncadora
• Haploinsuficiencia

Mechanisms

Una mutación sin sentido crea un codón de terminación prematuro directamente mediante una sustitución de base. Un cambio de marco de lectura surge cuando una inserción o deleción cuya longitud no es múltiplo de tres altera la agrupación de nucleótidos en codones, de modo que todo lo posterior se lee en un marco diferente y generalmente se encuentra un codón de parada poco después. En ambos casos, el resultado es a menudo una proteína truncada o no funcional. Muchos transcritos que contienen un codón de terminación prematuro son reconocidos y degradados por la degradación del ARNm mediada por sin sentido (NMD), una vía de vigilancia que reduce la producción de proteínas truncadas potencialmente dañinas (Kervestin & Jacobson, 2012). Si la NMD actúa depende de la posición de la parada prematura en relación con características como la última unión exón-exón, lo que influye en si una variante truncadora causa pérdida de función o un producto alterado residual.

Clinical relevance

Las variantes sin sentido y con cambio de marco de lectura se clasifican frecuentemente como probables pérdidas de función y, en genes donde la pérdida de función es un mecanismo de enfermedad establecido, tienen un peso considerable hacia la patogenicidad en los marcos de interpretación. Su efecto puede ser modulado por la NMD y por la posición del cambio dentro del gen. Este tema describe cómo se reconocen, nombran y ponderan dichas variantes y no constituye una base para decisiones diagnósticas o de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El marco ACMG/AMP (Richards et al., 2015) considera las variantes nulas predichas (incluyendo cambios sin sentido y con cambio de marco de lectura) como evidencia sólida de patogenicidad en genes donde la pérdida de función es un mecanismo conocido, con salvedades sobre la posición de la variante y la NMD; la nomenclatura HGVS (den Dunnen et al., 2016) estandariza cómo se describen estos cambios.

Debates

¿Todas las variantes truncadoras se comportan como alelos nulos?

Las variantes truncadoras cerca del extremo 3' de un gen, en el último exón, o en transcritos que escapan a la degradación mediada por sin sentido, pueden producir una proteína truncada parcialmente funcional o estable en lugar de una pérdida completa de función, por lo que la posición de la parada prematura es importante para la interpretación.

Seminal works

• kervestin-2012
• richards-2015

Frequently asked questions

¿Por qué un cambio de marco de lectura suele crear un codón de parada prematuro?

El desplazamiento del marco de lectura cambia la forma en que todos los nucleótidos posteriores se agrupan en codones, produciendo una nueva secuencia esencialmente aleatoria en la que uno de los tres codones de parada se encuentra típicamente en una distancia corta.

¿Qué es la degradación mediada por sin sentido?

Es una vía de vigilancia celular que detecta los ARN mensajeros que contienen un codón de terminación prematuro y los degrada, reduciendo la producción de proteínas truncadas y, por lo tanto, influyendo en la consecuencia de las variantes sin sentido y con cambio de marco de lectura.