Mutaciones con pérdida de función

Una mutación con pérdida de función reduce o anula la actividad de un producto génico. Es el mecanismo más común de enfermedad monogénica y generalmente actúa de forma recesiva, ya que un alelo normal suele ser suficiente para mantener la función, pero puede actuar de forma dominante cuando la mitad de la dosis normal es insuficiente por sí misma.

Definition

Una mutación con pérdida de función es una variante que disminuye o elimina la actividad normal de un producto génico, que abarca desde una reducción parcial (hipomorfo) hasta una anulación completa (amorfo), y con mayor frecuencia produce enfermedad cuando ambos alelos están afectados.

Scope

La entrada aborda lo que significa la pérdida de función a nivel molecular, el espectro desde la pérdida parcial (hipomórfica) hasta la completa (amórfica/nula), por qué dichas variantes son típicamente recesivas, y el caso especial de la haploinsuficiencia que hace que algunas de ellas sean dominantes. Es un tema conceptual dentro de los trastornos monogénicos y no constituye una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué significa que una mutación cause pérdida de función?
• ¿Por qué la mayoría de las mutaciones con pérdida de función son recesivas?
• ¿Cuándo la pérdida de un alelo causa enfermedad (haploinsuficiencia)?
• ¿En qué se diferencia una pérdida parcial (hipomorfo) de una anulación completa?

Key concepts

• Amorfo (alelo nulo) versus hipomorfo (pérdida parcial)
• Herencia recesiva y un alelo suficiente
• Haploinsuficiencia
• Degradación mediada por mutaciones sin sentido de variantes truncadoras
• Heterocigosidad compuesta

Key theories

Recesividad de los alelos con pérdida de función y haploinsuficiencia

La explicación de Wilkie sobre la dominancia explica que los alelos con pérdida de función suelen ser recesivos porque un alelo funcional es suficiente, pero se vuelven dominantes a través de la haploinsuficiencia cuando la dosis génica reducida de un solo alelo funcional no puede satisfacer la demanda funcional.

Mechanisms

La pérdida de función puede surgir de variantes que truncan la proteína, alteran el empalme (splicing), anulan la expresión o deterioran el plegamiento o la catálisis. En términos de Muller, una anulación completa es un amorfo y una reducción parcial es un hipomorfo. Dichos alelos son típicamente recesivos porque un único alelo funcional puede suministrar suficiente producto; la enfermedad requiere entonces que ambos alelos estén afectados, ya sea homocigotos para una variante o heterocigotos compuestos para dos. Cuando la cantidad producida por un alelo funcional no es suficiente, el gen es haploinsuficiente y un único alelo con pérdida de función causa un fenotipo dominante, como discute Wilkie entre las bases de la dominancia. La fibrosis quística ilustra un trastorno recesivo con pérdida de función, con el gen CFTR identificado por Riordan y sus colegas.

Clinical relevance

Clasificar una variante como de pérdida de función es fundamental para interpretar su probable consecuencia y patrón de herencia en la curación e investigación genética. El concepto explica por qué dos portadores pueden tener un hijo afectado y por qué algunos genes causan enfermedad con un solo alelo dañado. Esto es información de fondo descriptiva y no una base para el diagnóstico o tratamiento individual.

History

Las clases de mutaciones de Hermann Muller de 1932 nombraron al amorfo (pérdida completa) y al hipomorfo (pérdida parcial), dando a la pérdida de función su vocabulario clásico. La era de la clonación molecular confirmó los mecanismos de pérdida de función en trastornos conocidos como la fibrosis quística en 1989, y la síntesis de Wilkie de 1994 aclaró cuándo la pérdida de función es recesiva y cuándo la haploinsuficiencia la hace dominante.

Key figures

• Andrew Wilkie
• Hermann J. Muller
• Lap-Chee Tsui
• John Riordan

Seminal works

• wilkie-1994
• riordan-1989

Frequently asked questions

¿Por qué las mutaciones con pérdida de función suelen ser recesivas?

Para muchos genes, un único alelo funcional produce suficiente producto para mantener el funcionamiento de la célula, por lo que la enfermedad aparece solo cuando ambos alelos están dañados.

¿Qué es la haploinsuficiencia?

Es la situación en la que un alelo funcional no produce suficiente producto, por lo que la pérdida de la función del otro alelo es suficiente para causar un fenotipo dominante.