Mutaciones con pérdida de función y con ganancia de función

La pérdida de función y la ganancia de función describen las dos formas generales en que una mutación puede alterar la actividad de un producto génico. Una variante con pérdida de función reduce o anula la actividad normal de un gen, mientras que una variante con ganancia de función confiere una actividad nueva o mejorada. Esta distinción es fundamental para la interpretación de variantes, ya que el mecanismo esperado para un gen determinado establece qué tipos de variantes son plausiblemente causantes de enfermedad.

Definition

Una mutación con pérdida de función disminuye o elimina la función normal de un producto génico, mientras que una mutación con ganancia de función produce una actividad nueva o aumentada; ambas definen consecuencias funcionales opuestas que se utilizan para razonar sobre la plausibilidad y el modo de acción de una variante.

Scope

Esta entrada explica las dos clases de mecanismos y sus subtipos —incluyendo la haploinsuficiencia y los efectos dominante-negativos en el lado de la pérdida de función, y los efectos activadores o neomórficos en el lado de la ganancia de función— y por qué el mecanismo está integrado en el razonamiento de clasificación. Es un tema metodológico y conceptual, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo difieren las variantes con pérdida de función y con ganancia de función a nivel molecular?
• ¿Qué son la haploinsuficiencia, los efectos dominante-negativos, activadores y neomórficos?
• ¿Por qué el mecanismo esperado de un gen restringe qué variantes se interpretan como patogénicas?
• ¿Cómo se utiliza la evidencia del mecanismo dentro de los marcos de clasificación de variantes?

Key concepts

• Pérdida de función
• Ganancia de función
• Haploinsuficiencia
• Efecto dominante-negativo
• Mutación activadora (constitutiva)
• Actividad neomórfica
• Interpretación específica del mecanismo

Mechanisms

Las variantes con pérdida de función —cambios sin sentido (nonsense), con cambio de marco de lectura (frameshift), en sitios de empalme canónicos (canonical splice-site) o de sentido erróneo deletéreos (deleterious missense)— disminuyen la cantidad o actividad de un producto génico; cuando una sola copia funcional es insuficiente, el resultado es haploinsuficiencia, y un producto mutante que interfiere con el normal produce un efecto dominante-negativo. Las variantes con ganancia de función, en cambio, hacen que un producto sea constitutiva o excesivamente activo (mutaciones activadoras) o le confieren una actividad completamente nueva (mutaciones neomórficas). El mecanismo esperado es específico del gen: los genes supresores de tumores suelen actuar mediante la pérdida de función, mientras que los oncogenes lo hacen mediante la ganancia de función, un contraste que se enfatiza en los estudios de genomas de cáncer (Vogelstein et al., 2013). La intolerancia de un gen a la pérdida de función se cuantifica ahora mediante métricas de restricción poblacional (Karczewski et al., 2020), y los marcos de clasificación utilizan el mecanismo explícitamente; por ejemplo, ponderando una variante nula predicha como evidencia sólida solo cuando la pérdida de función es un mecanismo de enfermedad establecido para ese gen (Richards et al., 2015).

Clinical relevance

Saber si un gen causa una enfermedad por pérdida o ganancia de función determina cómo se interpretan y se informan las variantes en ese gen, lo cual forma parte de la evaluación de los hallazgos moleculares. Esta entrada explica los conceptos mecanicistas detrás de la interpretación; no proporciona una evaluación individualizada ni una guía de tratamiento.

Evidence & guidelines

El mecanismo está integrado en las reglas de clasificación de variantes germinales de ACMG/AMP, donde la evidencia de pérdida de función predicha se pondera según el mecanismo establecido del gen (Richards et al., 2015). Los estudios de genomas de cáncer caracterizan el contraste entre supresores tumorales con pérdida de función y oncogenes con ganancia de función (Vogelstein et al., 2013), y los datos de restricción cuantifican la intolerancia a la pérdida de función en los genes (Karczewski et al., 2020).

History

La dicotomía funcional se articuló en la genética clásica a través de series alélicas que describían alelos amórficos, hipomórficos, antimórficos y neomórficos, y posteriormente se mapeó a mecanismos moleculares a medida que se caracterizaba la función génica. La secuenciación a escala genómica permitió entonces medir directamente la tolerancia a la pérdida de función en todo el genoma (Karczewski et al., 2020).

Debates

¿Cómo deben ponderarse las variantes con pérdida de función predicha cuando el mecanismo del gen es incierto?

La evidencia sólida de patogenicidad de una variante nula predicha depende de que la pérdida de función sea un mecanismo de enfermedad establecido para ese gen; cuando el mecanismo no está claro o el gen tolera la pérdida de función, la misma variante tiene un peso interpretativo mucho menor.

Seminal works

• vogelstein-2013
• karczewski-2020

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre las mutaciones con pérdida de función y con ganancia de función?

Una mutación con pérdida de función reduce o elimina la actividad normal de un producto génico, mientras que una mutación con ganancia de función confiere al producto una actividad nueva o aumentada; representan consecuencias funcionales opuestas.

¿Por qué es importante el mecanismo del gen para interpretar una variante?

Una variante nula (con pérdida de función) predicha es una evidencia sólida de patogenicidad solo cuando la pérdida de función es un mecanismo de enfermedad establecido para ese gen; en genes que actúan a través de la ganancia de función o que toleran la pérdida de función, la misma variante se interpreta de manera muy diferente.