Reacciones idiosincrásicas y de hipersensibilidad

Las reacciones idiosincrásicas y de hipersensibilidad son las reacciones adversas a medicamentos de Tipo B prototípicas: poco comunes, en gran medida impredecibles a partir de la farmacología ordinaria del fármaco, y dependientes de factores específicos del huésped. Las reacciones de hipersensibilidad se desencadenan por el reconocimiento inmune del fármaco o sus metabolitos, mientras que las reacciones idiosincrásicas son respuestas individuales, a menudo determinadas genética o metabólicamente, cuyos mecanismos pueden ser inmunomediados o no inmunes.

Definition

Una reacción de hipersensibilidad a medicamentos es una reacción adversa a medicamentos mediada por una respuesta inmune específica (alérgica) dirigida contra el fármaco o sus metabolitos, mientras que una reacción idiosincrásica a medicamentos es una respuesta adversa individual e impredecible no explicada por la farmacología conocida del fármaco y no necesariamente inmunomediada, a menudo reflejando peculiaridades metabólicas o genéticas del huésped.

Scope

Esta entrada distingue la idiosincrasia de la hipersensibilidad, describe los principales mecanismos inmunológicos de la alergia a medicamentos (incluyendo los tipos de Gell-Coombs y el papel de los metabolitos reactivos y la predisposición genética), y señala el espectro de reacciones cutáneas graves como una clase ilustrativa. Es una visión conceptual y mecanicista dentro de los fundamentos de las reacciones adversas a medicamentos; no es una guía de diagnóstico o manejo, y los síndromes clínicos se describen solo para orientación.

Core questions

• ¿En qué se diferencian las reacciones idiosincrásicas de las reacciones de hipersensibilidad?
• ¿Qué mecanismos inmunológicos subyacen a la hipersensibilidad a medicamentos?
• ¿Qué papel desempeñan los metabolitos reactivos y la predisposición genética en las reacciones idiosincrásicas?
• ¿Por qué estas reacciones son difíciles de predecir y detectar antes de la comercialización?

Key concepts

• Reacción de hipersensibilidad (alérgica) a medicamentos
• Reacción idiosincrásica (dependiente del huésped)
• Tipos de reacción inmune de Gell-Coombs (I-IV)
• Conceptos de hapteno y pro-hapteno
• Metabolitos reactivos
• Predisposición genética (HLA y variación enzimática)
• Reacciones adversas cutáneas graves
• Conceptos de peligro e interacción farmacológica

Mechanisms

Las reacciones de hipersensibilidad requieren que el sistema inmune reconozca una estructura derivada del fármaco. Dado que la mayoría de los fármacos son demasiado pequeños para ser inmunogénicos por sí solos, suelen actuar como haptenos o pro-haptenos, uniéndose covalentemente a proteínas del huésped (a menudo a través de metabolitos reactivos) para formar un complejo inmunogénico; las respuestas resultantes abarcan las categorías clásicas de Gell-Coombs, desde reacciones inmediatas mediadas por IgE hasta reacciones tardías mediadas por células T. Las reacciones idiosincrásicas se superponen con esto, pero enfatizan la idiosincrasia del huésped: la variación en las enzimas metabolizadoras de fármacos puede desplazar el equilibrio hacia metabolitos reactivos, y alelos HLA específicos pueden predisponer a reacciones inmunomediadas particulares, razón por la cual algunas reacciones graves se agrupan en subgrupos genéticamente definidos. Se han propuesto varias ideas mecanicistas —el modelo del hapteno, la hipótesis del peligro y la interacción farmacológica directa de los fármacos con los receptores inmunes— para explicar cómo se desencadenan estas respuestas poco comunes (Uetrecht, 2007).

Clinical relevance

Reconocer que algunas reacciones adversas a medicamentos son inmunomediadas o idiosincrásicas en lugar de relacionadas con la dosis ayuda a enmarcar por qué son impredecibles y por qué se utilizan enfoques farmacogenéticos y de farmacovigilancia para estudiarlas. Los síndromes aquí referenciados se describen solo para orientación conceptual; esta entrada no proporciona criterios para diagnosticar alergia a medicamentos, consejos sobre pruebas o instrucciones para manejar una reacción sospechosa, lo cual requiere una evaluación clínica especializada.

Epidemiology

Las reacciones idiosincrásicas y de hipersensibilidad son individualmente poco comunes, pero colectivamente importantes porque están sobrerrepresentadas entre las reacciones adversas a medicamentos graves y fatales. Las reacciones cutáneas graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica son raras, pero conllevan una alta morbilidad y mortalidad y están fuertemente asociadas a fármacos (Roujeau & Stern, 1994). Debido a que son infrecuentes y dependientes del huésped, muchas no se detectan en los ensayos previos a la comercialización y emergen solo a través de la farmacovigilancia posterior a la comercialización.

History

El marco inmunológico para la alergia a medicamentos se basó en la clasificación de hipersensibilidad de Gell y Coombs y en la química de los haptenos, mientras que trabajos posteriores enfatizaron los metabolitos reactivos y la genética del huésped en las reacciones idiosincrásicas. Roujeau y Stern (1994) caracterizaron el espectro de reacciones cutáneas graves, Uetrecht (2007) revisó hipótesis mecanicistas contrapuestas para las reacciones idiosincrásicas, y un consenso internacional consolidó la terminología y clasificación para la alergia a medicamentos (Demoly et al., 2014).

Debates

¿Cómo se desencadenan mecánicamente las reacciones idiosincrásicas?

Modelos contrapuestos —la hipótesis del hapteno/metabolito reactivo, la hipótesis del peligro y la interacción farmacológica directa de los fármacos con los receptores inmunes— explican cada uno parte de los datos, y ningún mecanismo único explica todas las reacciones idiosincrásicas, dejando su patogénesis como una pregunta de investigación activa.

¿Dónde está el límite entre la idiosincrasia y la hipersensibilidad inmune?

Muchas reacciones idiosincrásicas resultan ser inmunomediadas, mientras que otras no lo son, y la terminología superpuesta ha impulsado esfuerzos de consenso para estandarizar cómo se definen la hipersensibilidad alérgica versus no alérgica y la idiosincrasia.

Key figures

• Jack Uetrecht
• Jean-Claude Roujeau
• Robert S. Stern
• Werner J. Pichler
• Pascal Demoly

Seminal works

• uetrecht-2007
• roujeau-stern-1994
• demoly-2014

Frequently asked questions

¿Es una alergia a medicamentos lo mismo que una reacción idiosincrásica?

No exactamente. Una alergia a medicamentos es una reacción de hipersensibilidad mediada por una respuesta inmune específica al fármaco. Una reacción idiosincrásica es cualquier reacción impredecible y dependiente del huésped no explicada por la farmacología ordinaria; puede ser inmunomediada (y, por lo tanto, también una reacción de hipersensibilidad) o no inmune.

¿Por qué estas reacciones no suelen detectarse en los ensayos clínicos?

Debido a que son raras y dependen de factores individuales del huésped como la genética y el metabolismo, es posible que no aparezcan en las poblaciones relativamente pequeñas de los ensayos previos a la comercialización y a menudo se detectan solo a través de la farmacovigilancia posterior a la comercialización.