Toxicidad mediada por el sistema inmunitario y por metabolitos reactivos

La toxicidad mediada por el sistema inmunitario y por metabolitos reactivos describe una vía mecanística que abarca diversos sistemas orgánicos: los fármacos se bioactivan en metabolitos químicamente reactivos que se unen a proteínas celulares, y los aductos fármaco-proteína resultantes pueden tanto dañar directamente las células como desencadenar una respuesta inmunitaria. Esta vía es fundamental en muchas reacciones adversas a fármacos idiosincrásicas y dependientes del huésped.

Definition

La toxicidad por metabolitos reactivos es una lesión que se inicia cuando las enzimas metabolizadoras de fármacos convierten un fármaco en una especie químicamente reactiva que se une covalentemente a macromoléculas celulares; la toxicidad mediada por el sistema inmunitario ocurre cuando dichos aductos fármaco-proteína (o el propio fármaco) son reconocidos por el sistema inmunitario adaptativo, produciendo hipersensibilidad o lesión orgánica impulsada por el sistema inmunitario.

Scope

Esta entrada abarca la formación de metabolitos reactivos mediante la bioactivación de fármacos, la unión covalente a proteínas, las hipótesis del hapteno y otras relacionadas que vinculan los aductos con el reconocimiento inmunitario, y cómo estos mecanismos subyacen a las toxicidades idiosincrásicas en órganos como el hígado y la piel. Es una descripción general de referencia y educativa sobre el mecanismo, no una guía clínica para el diagnóstico o tratamiento.

Core questions

• ¿Cómo se forman los metabolitos reactivos durante el metabolismo de los fármacos?
• ¿Cómo la unión covalente de metabolitos reactivos conduce a la lesión celular?
• ¿Mediante qué mecanismos los aductos fármaco-proteína provocan una respuesta inmunitaria?
• ¿Por qué estas reacciones son idiosincrásicas, afectando solo a algunos individuos expuestos?

Key concepts

• Bioactivación de fármacos
• Metabolitos reactivos
• Unión covalente a proteínas (formación de aductos)
• Agotamiento y desintoxicación de glutatión
• Formación de haptenos y reconocimiento inmunitario
• Reacciones adversas a fármacos idiosincrásicas
• Susceptibilidad asociada a HLA

Key theories

Hipótesis del hapteno

Un fármaco o metabolito químicamente reactivo es demasiado pequeño para ser inmunogénico por sí mismo, pero, al unirse covalentemente a proteínas del huésped, forma un conjugado hapteno-proteína que el sistema inmunitario adaptativo puede reconocer como extraño, iniciando una reacción farmacológica mediada por el sistema inmunitario.

Mechanisms

Muchos fármacos son metabolizados por enzimas como la familia del citocromo P450 en intermediarios reactivos. Normalmente, estos se desintoxican, por ejemplo, mediante conjugación con glutatión, pero cuando la desintoxicación se ve superada o genéticamente limitada, los metabolitos reactivos se unen covalentemente a proteínas y otras macromoléculas (Williams & Park, 2002). La unión covalente puede afectar directamente la función celular y, al alterar las proteínas del huésped, crear neoantígenos. Según la hipótesis del hapteno, estos aductos fármaco-proteína son reconocidos por el sistema inmunitario adaptativo, vinculando la bioactivación con la hipersensibilidad mediada por el sistema inmunitario y la lesión orgánica (Naisbitt et al., 2001). Dado que el resultado depende del equilibrio entre la bioactivación, la desintoxicación y la respuesta inmunitaria individual, incluido el genotipo HLA, estas reacciones son idiosincrásicas y ocurren solo en una minoría de las personas expuestas (Uetrecht, 2019; Russmann et al., 2010).

Clinical relevance

Este marco mecanístico explica una gran parte de las reacciones adversas a fármacos idiosincrásicas, incluyendo muchos casos de lesión hepática inducida por fármacos e hipersensibilidad cutánea grave, y motiva la detección de fármacos candidatos para la formación de metabolitos reactivos durante el desarrollo. La entrada describe cómo se conceptualiza y estudia la toxicidad mediada por el sistema inmunitario y por metabolitos reactivos, y no es una base para el diagnóstico o las decisiones de tratamiento individuales.

Epidemiology

Las reacciones impulsadas por esta vía son generalmente raras por paciente y en gran medida independientes de la dosis, pero representan una fracción importante de las reacciones adversas a fármacos idiosincrásicas graves y de las retiradas de fármacos post-comercialización. Su aparición está fuertemente modulada por factores del huésped, y ciertos alelos HLA se asocian con un riesgo marcadamente aumentado para fármacos específicos (Russmann et al., 2010; Uetrecht, 2019).

History

La idea de que los metabolitos reactivos, en lugar de los fármacos originales, subyacen a muchas toxicidades surgió de la investigación sobre el metabolismo de los fármacos de mediados y finales del siglo XX, con la bioactivación del paracetamol y el agotamiento del glutatión como ejemplo definitorio. La hipótesis del hapteno conectó esta química con la inmunología, y hallazgos farmacogenéticos posteriores, especialmente las asociaciones con HLA, ayudaron a explicar la naturaleza idiosincrásica y dependiente del huésped de estas reacciones (Williams & Park, 2002; Naisbitt et al., 2001; Russmann et al., 2010).

Debates

¿Es suficiente la formación de metabolitos reactivos para causar toxicidad idiosincrásica?

Los metabolitos reactivos y la unión covalente están fuertemente asociados con las reacciones idiosincrásicas; sin embargo, muchos fármacos que los forman son bien tolerados, por lo que sigue siendo objeto de debate si la bioactivación es necesaria, suficiente o simplemente un componente más junto con los factores inmunitarios y del huésped.

Key figures

• B. Kevin Park
• Dean J. Naisbitt
• Dominic P. Williams
• Jack Uetrecht

Seminal works

• williams2002
• naisbitt2001

Frequently asked questions

¿Qué es un metabolito reactivo?

Es un producto químicamente reactivo que se forma cuando el cuerpo metaboliza un fármaco. En lugar de ser eliminado de forma segura, puede unirse a proteínas y otras moléculas en las células, lo que puede causar daño o desencadenar una respuesta inmunitaria.

¿Qué es la hipótesis del hapteno?

Propone que un fármaco o metabolito reactivo pequeño, que no puede desencadenar una respuesta inmunitaria por sí mismo, se vuelve inmunogénico al unirse a una proteína del huésped. La estructura combinada fármaco-proteína es entonces reconocida por el sistema inmunitario como extraña, lo que lleva a una reacción farmacológica mediada por el sistema inmunitario.