Hipersensibilidad y reacciones alérgicas a fármacos

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos son reacciones adversas mediadas por el sistema inmunitario que abarcan desde urticaria y anafilaxia hasta reacciones cutáneas graves de aparición tardía. Constituyen un subconjunto importante de las reacciones de Tipo B (bizarras), no son predecibles a partir de la farmacología principal de un fármaco y se organizan clásicamente según los mecanismos inmunitarios de Gell y Coombs. Algunas se vinculan actualmente a marcadores genéticos específicos, uniendo así la inmunología y la farmacogenómica.

Definition

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos son reacciones adversas a medicamentos que resultan de una respuesta inmunológica específica a un fármaco o sus metabolitos, clínicamente similares a una alergia e incluyen mecanismos inmediatos mediados por IgE y tardíos mediados por células T.

Scope

El tema abarca la clasificación inmunológica de la hipersensibilidad a fármacos, la distinción entre reacciones inmediatas (mediadas por IgE) y tardías (mediadas por células T), el espectro de reacciones adversas cutáneas graves y las asociaciones genéticas que predisponen a reacciones específicas. Es una entrada de referencia y educativa que describe mecanismos y reconocimiento, no una guía para el diagnóstico o tratamiento.

Core questions

• ¿En qué se diferencian las reacciones de hipersensibilidad inmediatas y tardías en cuanto a mecanismo y tiempo de aparición?
• ¿Cómo clasifica estas reacciones el marco de Gell y Coombs?
• ¿Cuáles son las reacciones adversas cutáneas graves y por qué son peligrosas?
• ¿Cómo predisponen los marcadores genéticos, como los alelos HLA, a hipersensibilidades específicas a fármacos?

Key concepts

• Reacciones inmediatas (Tipo I, mediadas por IgE)
• Reacciones tardías (Tipo IV, mediadas por células T)
• Clasificación de Gell y Coombs
• Conceptos de hapteno y pro-hapteno
• Concepto p-i (interacción farmacológica con receptores inmunitarios)
• Reacciones adversas cutáneas graves (SJS/TEN, DRESS)
• Hipersensibilidad asociada a HLA
• Anafilaxia

Mechanisms

Las reacciones de hipersensibilidad a fármacos se clasifican según su mecanismo inmunitario. En el esquema de Gell y Coombs, las reacciones inmediatas son típicamente de Tipo I, mediadas por IgE específica del fármaco que desencadena la degranulación de mastocitos y puede causar urticaria o anafilaxia en minutos u horas; las reacciones tardías son predominantemente de Tipo IV, mediadas por células T y que producen erupciones maculopapulares o los síndromes cutáneos graves (Pichler, 2007). Los fármacos pueden interactuar con el sistema inmunitario como haptenos que se unen a proteínas, o, como propone el concepto p-i, interactuando directa y no covalentemente con los receptores inmunitarios. Dado que estas reacciones reflejan un reconocimiento inmunitario específico en lugar de una farmacología aumentada, se sitúan fuera de la categoría predecible y dependiente de la dosis (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Reconocer el patrón y el momento de aparición de una reacción de hipersensibilidad sospechada ayuda a distinguir las erupciones benignas de los síndromes potencialmente mortales, y el cribado genético puede identificar a individuos con alto riesgo antes de la exposición —el cribado de HLA-B*57:01 reduce drásticamente la hipersensibilidad a abacavir (Mallal et al., 2008). Esta entrada describe mecanismos y marcadores de riesgo como conocimiento de referencia y no proporciona instrucciones de diagnóstico o tratamiento.

Epidemiology

Las reacciones de hipersensibilidad constituyen una parte notable de las reacciones adversas a fármacos mediadas por el sistema inmunitario; los síndromes cutáneos graves son raros, pero conllevan una alta morbilidad y mortalidad. La fuerza de las asociaciones con HLA varía según el fármaco y la ascendencia, razón por la cual algunas recomendaciones de cribado son específicas de la población (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

La clasificación de la hipersensibilidad a fármacos se basa en la investigación inmunológica que se fundamenta en el marco de Gell y Coombs (Pichler, 2007). La predicción genética está respaldada por evidencia aleatorizada para HLA-B*57:01 y abacavir (Mallal et al., 2008), lo que sustenta las recomendaciones de cribado farmacogenómico para dicho fármaco.

History

El esquema de Gell y Coombs, introducido en la década de 1960, proporcionó a la inmunología su duradera clasificación de hipersensibilidad en cuatro tipos, la cual fue adaptada a las reacciones a fármacos. Pichler posteriormente refinó la categoría tardía (Tipo IV) en subtipos según la célula efectora y el perfil de citocinas, y articuló el concepto p-i (Pichler, 2007). El ensayo PREDICT-1 de 2008 demostró que el cribado prospectivo de HLA-B*57:01 podía prevenir la hipersensibilidad a abacavir, un hito para la predicción inmunogenética (Mallal et al., 2008).

Debates

¿Los fármacos son reconocidos solo como haptenos unidos a proteínas, o pueden interactuar directamente con los receptores inmunitarios?

El modelo clásico del hapteno sostiene que los fármacos pequeños deben unirse a proteínas para volverse inmunogénicos, pero el concepto p-i argumenta que algunos fármacos interactúan directa y reversiblemente con los receptores de células T o HLA; ambos mecanismos parecen operar dependiendo del fármaco.

Key figures

• Werner J. Pichler
• Philip G. H. Gell
• Robin R. A. Coombs
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• pichler-2007
• mallal-2008

Frequently asked questions

¿Toda erupción cutánea por fármacos es una reacción alérgica?

No. Muchas erupciones cutáneas relacionadas con fármacos no están mediadas inmunológicamente, y algunas reacciones similares a la hipersensibilidad ocurren sin un mecanismo alérgico clásico. La verdadera hipersensibilidad a fármacos requiere una respuesta inmunitaria específica, razón por la cual el patrón, el momento de aparición y, a veces, las pruebas se utilizan para caracterizar una reacción.

¿Cuál es la diferencia entre hipersensibilidad inmediata y tardía?

Las reacciones inmediatas suelen estar mediadas por IgE (Tipo I de Gell y Coombs) y aparecen en minutos u horas, potencialmente como urticaria o anafilaxia. Las reacciones tardías están principalmente mediadas por células T (Tipo IV) y se desarrollan en horas o días, incluyendo erupciones maculopapulares y síndromes cutáneos graves.