Puntos de control del daño en el ADN y la vía p53

Cuando el ADN sufre daño, la célula hace más que reparar la lesión: detiene el ciclo celular para dar tiempo a la reparación y, si el daño es grave, puede desencadenar la senescencia o la muerte celular programada. Los puntos de control del daño en el ADN son los circuitos de vigilancia que vinculan la detección de la lesión con estas decisiones, y el factor de transcripción p53 es un centro neurálgico a través del cual se ejecuta la respuesta a muchas formas de daño.

Definition

Los puntos de control del daño en el ADN son vías de señalización que detectan lesiones en el ADN o replicación detenida y detienen la progresión del ciclo celular para permitir la reparación; la vía p53 es una rama descendente en la que el factor de transcripción p53, activado a través de esta señalización, regula genes que controlan la detención del ciclo celular, la senescencia y la apoptosis.

Scope

Esta entrada describe cómo el daño es detectado y transducido por las quinasas ATM y ATR, cómo los puntos de control detienen el ciclo celular, y cómo la vía p53 integra estas señales para promover la reparación, la detención, la senescencia o la apoptosis. Se aborda la lógica de la señalización como una referencia mecanicista y no se proporciona orientación clínica.

Core questions

• ¿Cómo detecta una célula el daño en el ADN y lo convierte en una señal?
• ¿Cómo detienen los puntos de control el ciclo celular para permitir la reparación?
• ¿Cuál es el papel de p53 en la respuesta al daño?
• ¿Cómo decide la célula entre la detención, la senescencia y la muerte?

Key concepts

• Lógica de sensor, transductor, efector
• Quinasas ATM y ATR
• Quinasas de punto de control CHK1 y CHK2
• Puntos de control G1/S, intra-S y G2/M
• Estabilización y activación de p53
• Detención del ciclo celular
• Senescencia
• Apoptosis

Key theories

La respuesta al daño del ADN como una red sensor-transductor-efector

El daño en el ADN es gestionado por una red de señalización en la que los sensores detectan lesiones, las quinasas transductoras como ATM y ATR amplifican y retransmiten la señal, y los efectores, incluyendo las quinasas de punto de control y p53, ejecutan la detención del ciclo celular, la reparación o la muerte, coordinando la respuesta celular al estrés genotóxico.

Mechanisms

El daño es detectado por complejos sensores que activan las quinasas apicales ATM y ATR; Bakkenist y Kastan demostraron que ATM se activa por autofosforilación y disociación de un dímero inactivo en respuesta a roturas de doble cadena. Estas quinasas fosforilan un amplio conjunto de sustratos, mapeados a gran escala por Matsuoka y sus colegas, incluyendo las quinasas de punto de control CHK1 y CHK2, las cuales ralentizan o detienen el ciclo celular en las transiciones G1/S, intra-S y G2/M para dar tiempo a la reparación. Un efector central es p53: la señalización del daño estabiliza y activa p53, que Kruse y Gu describen como regulado a través de la modificación post-traduccional y el recambio, y que Vousden y Prives describen como orquestador de un programa transcripcional que puede impulsar la detención del ciclo celular, la senescencia o la apoptosis dependiendo del contexto. La decisión entre estos resultados integra el tipo y la extensión del daño con el estado celular.

Clinical relevance

El gen que codifica p53 se encuentra entre los más frecuentemente alterados en el cáncer humano, y la pérdida de la función del punto de control contribuye a la inestabilidad genómica; el estado de los puntos de control y de p53 también influye en cómo las células responden a la terapia que daña el ADN. Esta entrada presenta estas asociaciones como un trasfondo mecanicista en lugar de como una guía para el diagnóstico o tratamiento de cualquier individuo.

History

El concepto de punto de control fue articulado en la genética de levaduras como un control que hace que los eventos posteriores del ciclo celular dependan de la finalización de los anteriores, y el descubrimiento de genes de punto de control sensibles al daño lo vinculó a la estabilidad del genoma. La identificación de p53 primero como un socio oncoproteico y luego como un supresor tumoral, junto con la ubicación de ATM y ATR a la cabeza de la red de señalización, unió las líneas del punto de control y de p53 en una respuesta integrada al daño del ADN.

Key figures

• Stephen Elledge
• Michael Kastan
• Karen Vousden
• Carol Prives
• Wei Gu

Seminal works

• zhou-elledge-2000
• bakkenist-kastan-2003
• vousden-prives-2009

Frequently asked questions

¿Qué hace realmente un punto de control del ciclo celular cuando el ADN está dañado?

Pausa la progresión del ciclo celular en una transición como G1/S o G2/M, dando tiempo a la célula para reparar el daño antes de que la replicación o la división continúen y las lesiones se propaguen.

¿Por qué se llama a p53 el guardián del genoma?

Porque la señalización del daño activa p53 para desencadenar la detención del ciclo celular, la senescencia o la apoptosis, impidiendo que las células con ADN dañado se dividan; este papel protector es la razón por la que la pérdida de la función de p53 es tan común en el cáncer.