Quinasas de punto de control y respuesta al daño del ADN

Los puntos de control del ciclo celular son mecanismos de vigilancia que detienen la división cuando el genoma está dañado o la replicación es incompleta, dando tiempo a la célula para repararse antes de continuar. La respuesta al daño del ADN (DDR) es la red de señalización que detecta las lesiones y transmite la alarma a través de quinasas apicales y efectoras, coordinando la detención, la reparación y, cuando es necesario, la muerte celular.

Definition

La respuesta al daño del ADN es una red de transducción de señales en la que las proteínas sensoras detectan lesiones del ADN o replicación detenida y activan quinasas de punto de control que detienen el ciclo celular y promueven la reparación, y los puntos de control en sí mismos son los puntos regulados en los que la progresión se bloquea hasta que se corrigen las condiciones.

Scope

Esta entrada cubre cómo se detecta el daño del ADN, cómo la señal es transmitida por las quinasas ATM, ATR, CHK1 y CHK2, cómo estas señales imponen los puntos de control G1/S, intra-S y G2/M, y cómo la respuesta se integra con la reparación del ADN y la vía p53. Es una entrada de referencia mecanicista, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Cómo detecta una célula los diferentes tipos de daño del ADN?
• ¿Cómo se amplifica y transmite una señal de daño a la maquinaria del ciclo celular?
• ¿Qué distingue a los puntos de control G1/S, intra-S y G2/M?
• ¿Cuándo cambia la respuesta de detención y reparación a muerte celular?

Key concepts

• Sensores, transductores y efectores de la DDR
• Quinasas apicales ATM y ATR
• Quinasas efectoras CHK1 y CHK2
• Puntos de control G1/S, intra-S y G2/M
• Brazo del punto de control dependiente de p53
• Acoplamiento de los puntos de control a la reparación del ADN
• Inestabilidad genómica cuando fallan los puntos de control

Mechanisms

Las roturas de doble cadena activan predominantemente la quinasa ATM, mientras que el ADN de cadena sencilla en las horquillas de replicación detenidas activa ATR; estas quinasas apicales fosforilan grandes redes de sustratos y activan las quinasas efectoras CHK2 y CHK1, respectivamente (Matsuoka et al., 2007). Las quinasas efectoras y ATM/ATR se dirigen a la maquinaria del ciclo celular para imponer la detención en el límite G1/S, dentro de la fase S y en la transición G2/M, y estabilizan y activan p53 para reforzar la detención y, si es necesario, desencadenar la apoptosis (Elledge, 1996; Vousden & Prives, 2009). La respuesta del punto de control está estrechamente acoplada a la reparación del ADN, que a su vez se regula a lo largo de las fases del ciclo celular para que la vía de reparación adecuada opere mientras la progresión se mantiene (Branzei & Foiani, 2008; Hoeijmakers, 2001).

Clinical relevance

Los defectos heredados o adquiridos en los genes de la DDR causan inestabilidad genómica y predisponen al cáncer, y la DDR es el marco conceptual para comprender la acción de las terapias que dañan el ADN y de los agentes que se dirigen a las quinasas de punto de control (Hoeijmakers, 2001; Vousden & Prives, 2009). Esta entrada describe mecanismos relevantes para la enfermedad y la terapia y no constituye una base para decisiones de tratamiento individuales.

Evidence & guidelines

El contenido refleja investigación molecular fundamental e integradora sobre el control de puntos de control y la respuesta al daño del ADN (Elledge, 1996; Hoeijmakers, 2001; Matsuoka et al., 2007; Branzei & Foiani, 2008). Es material de referencia mecanicista, no una guía de práctica clínica.

History

El concepto de puntos de control como puntos de detención regulados se articuló cuando los investigadores reconocieron que las células monitorean activamente la integridad del genoma en lugar de progresar automáticamente. La identificación de ATM y ATR como sensores apicales y de CHK1/CHK2 como efectores, junto con el mapeo de sus extensas redes de sustratos, estableció la imagen moderna de la respuesta al daño del ADN y su acoplamiento a la reparación y a p53 (Elledge, 1996; Matsuoka et al., 2007).

Key figures

• Stephen J. Elledge
• Jan H. J. Hoeijmakers
• Karen H. Vousden
• Carol Prives
• Marco Foiani

Seminal works

• elledge-1996
• matsuoka-2007
• hoeijmakers-2001

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un punto de control y la reparación del ADN?

Un punto de control es una pausa impuesta por señalización en el ciclo celular, mientras que la reparación del ADN es la corrección enzimática de la lesión; el punto de control crea la ventana de tiempo durante la cual puede tener lugar la reparación.

¿Qué hacen ATM y ATR?

Son quinasas apicales de punto de control que detectan el daño del ADN y el estrés de replicación, respectivamente, e inician la cascada de señalización que detiene el ciclo celular y promueve la reparación.