Trastornos genéticos y patología del desarrollo
Los trastornos genéticos y la patología del desarrollo constituyen el área de la patología general que se ocupa de las enfermedades que surgen de alteraciones en el genoma o de perturbaciones en el desarrollo embrionario y fetal. Abarca las anomalías cromosómicas estructurales y de cromosomas completos, los trastornos monogénicos (mendelianos) y mitocondriales, las afecciones multifactoriales en las que la susceptibilidad heredada interactúa con el medio ambiente, los defectos congénitos estructurales y los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión génica sin alterar la secuencia del ADN.
Definition
La patología genética y del desarrollo estudia los mecanismos por los cuales los cambios heredados o adquiridos en el genoma, y las perturbaciones del desarrollo normal, dan lugar a enfermedades estructurales y funcionales, que van desde la aneuploidía cromosómica y las mutaciones monogénicas hasta la susceptibilidad poligénica y la desregulación epigenética.
Scope
Esta área orienta al lector a través de cinco temas: anomalías cromosómicas, enfermedades genéticas monogénicas, malformaciones congénitas y defectos de nacimiento, la base genética de la susceptibilidad a enfermedades y la epigenética y la regulación génica en la enfermedad. Se presenta como un mapa de referencia sobre cómo los mecanismos genéticos y del desarrollo causan o predisponen a la enfermedad, y no como una guía para el diagnóstico, el asesoramiento o el tratamiento de ningún individuo.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo se traducen en fenotipos de enfermedad los cambios en diferentes escalas del genoma —cromosomas completos, reordenamientos estructurales, genes individuales y marcas epigenéticas—?
- ¿Por qué algunos trastornos se heredan siguiendo patrones mendelianos simples, mientras que la mayoría de las enfermedades comunes son multifactoriales?
- ¿Cómo producen malformaciones congénitas las perturbaciones del desarrollo embrionario y fetal?
- ¿Qué distingue el cambio genético heredado (de la línea germinal) del adquirido (somático) en la enfermedad?
Key concepts
- Mutación de la línea germinal versus somática
- Trastornos cromosómicos versus monogénicos versus multifactoriales
- Relación genotipo-fenotipo
- Penetrancia y expresividad
- Interacción gen-ambiente
- Regulación epigenética de la expresión génica
- Alteración del desarrollo y malformación
Mechanisms
La enfermedad en esta área se origina en varias escalas. Los errores en la segregación cromosómica meiótica producen aneuploidías; los reordenamientos estructurales eliminan, duplican o reposicionan segmentos genómicos. Las mutaciones en genes individuales —heredadas o que surgen de novo— alteran la función proteica y causan trastornos mendelianos. En el caso de las enfermedades comunes, muchas variantes de pequeño efecto se combinan con exposiciones ambientales para configurar la susceptibilidad, una arquitectura destacada por los estudios de asociación de genoma completo y la discusión sobre la heredabilidad perdida. Las perturbaciones de los programas estrechamente regulados del desarrollo embrionario producen malformaciones congénitas, y las marcas epigenéticas reversibles (metilación del ADN, modificación de histonas) alteran la expresión génica y pueden desregularse en la enfermedad.
Clinical relevance
La comprensión de los mecanismos genéticos y del desarrollo sustenta cómo la medicina de laboratorio y la patología clasifican las enfermedades hereditarias, interpretan las pruebas citogenéticas y moleculares, y razonan sobre la recurrencia y la susceptibilidad. Esta entrada describe mecanismos y conceptos para la orientación; no constituye una base para el diagnóstico individual, el asesoramiento genético o las decisiones de tratamiento.
Epidemiology
En conjunto, los trastornos genéticos y congénitos son un factor importante en la morbilidad infantil, la pérdida del embarazo y la discapacidad de por vida, y la susceptibilidad heredada contribuye a casi todas las enfermedades comunes del adulto. Las frecuencias específicas varían ampliamente según el trastorno y la población, y se abordan en las entradas de temas individuales.
History
El campo surgió del concepto de errores innatos del metabolismo de Garrod a principios del siglo XX y de las leyes de la herencia de Mendel, a través del establecimiento de la citogenética humana a finales de la década de 1950, la catalogación de los trastornos mendelianos por McKusick (OMIM), y la era molecular y genómica del mapeo genético, los estudios de asociación de genoma completo y la secuenciación de alto rendimiento que redefinió tanto las enfermedades raras como las comunes en términos genéticos.
Key figures
- Archibald Garrod
- Victor McKusick
- Teri Manolio
- Evan Eichler
Related topics
Seminal works
- manolio-2009
- eichler-2019
- veltman-2012
Frequently asked questions
- ¿Cuál es la diferencia entre un trastorno genético y un trastorno congénito?
- Un trastorno genético es causado por un cambio en el genoma y puede o no estar presente al nacer, mientras que un trastorno congénito es cualquier afección presente al nacer, que puede tener una causa genética, ambiental o del desarrollo desconocida. Ambas categorías se superponen, pero no son idénticas.
- ¿Todos los trastornos genéticos son heredados?
- No. Algunos surgen de mutaciones nuevas (de novo) no presentes en ninguno de los padres, y las mutaciones somáticas adquiridas después de la concepción también pueden causar enfermedad sin ser heredadas.