Base Genética de la Susceptibilidad a Enfermedades

La base genética de la susceptibilidad a enfermedades se refiere a cómo la variación heredada influye en la probabilidad de que los individuos desarrollen enfermedades comunes que no siguen patrones mendelianos simples. La mayoría de las afecciones comunes —como la enfermedad coronaria, la diabetes tipo 2 y muchos cánceres y trastornos autoinmunes— son multifactoriales, resultando de la combinación de pequeños efectos de múltiples variantes genéticas junto con exposiciones ambientales y de estilo de vida. Esto difiere de los trastornos monogénicos, donde una única mutación determina en gran medida la enfermedad.

Definition

La susceptibilidad genética a enfermedades es el componente heredado del riesgo para enfermedades multifactoriales, en las que muchas variantes genéticas de efecto individualmente pequeño se combinan con exposiciones ambientales para influir en si la enfermedad se desarrolla y cuándo, en lugar de que un solo gen determine el resultado.

Scope

Este tema abarca la arquitectura multifactorial (poligénica) de las enfermedades comunes, el papel de las variantes comunes y raras, los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) como principal herramienta de descubrimiento, los conceptos de heredabilidad y heredabilidad perdida, y las puntuaciones de riesgo poligénico como una forma de resumir la susceptibilidad genética agregada. Se trata de una referencia metodológica y conceptual, no de una base para pruebas genéticas predictivas o asesoramiento de riesgo individual.

Core questions

• ¿Por qué las enfermedades comunes muestran una arquitectura multifactorial y poligénica en lugar de una herencia mendeliana?
• ¿Cómo identifican los estudios de asociación de genoma completo las variantes asociadas con la enfermedad, y qué significan mecánicamente las señales de asociación?
• ¿Qué es la 'heredabilidad perdida' y qué explicaciones se han propuesto para ella?
• ¿Cómo agregan las puntuaciones de riesgo poligénico muchos pequeños efectos, y cuáles son sus límites?

Key concepts

• Herencia multifactorial (poligénica)
• Hipótesis de variante común, enfermedad común
• Estudio de asociación de genoma completo (GWAS)
• Heredabilidad y heredabilidad perdida
• Puntuación de riesgo poligénico
• Interacción gen-ambiente
• Desequilibrio de ligamiento (linkage disequilibrium)
• Tamaño del efecto y frecuencia alélica

Mechanisms

La susceptibilidad a enfermedades comunes refleja la acción conjunta de muchas variantes genéticas, la mayoría de ellas comunes en la población y cada una modificando el riesgo solo ligeramente, junto con factores ambientales y conductuales. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) analizan millones de variantes en numerosos individuos para encontrar aquellas estadísticamente asociadas con la enfermedad, explotando el desequilibrio de ligamiento (linkage disequilibrium) para que los marcadores genotipados identifiquen variantes causales cercanas. El efecto sumado de las variantes asociadas puede expresarse como una puntuación de riesgo poligénico. Una observación persistente es que las variantes identificadas explican solo una parte de la heredabilidad estimada a partir de estudios familiares —la 'heredabilidad perdida'— lo que ha impulsado la investigación sobre variantes raras, variación estructural, interacción gen-ambiente y modelos 'omnigenéticos' más amplios en los que esencialmente todos los genes expresados contribuyen a través de redes reguladoras.

Clinical relevance

Comprender la arquitectura de la susceptibilidad aclara por qué la mayoría de las enfermedades comunes se agrupan en familias sin una herencia simple y proporciona información sobre cómo se interpreta la evidencia de asociación genética en patología y epidemiología. Esta entrada es conceptual y descriptiva; las puntuaciones poligénicas y los hallazgos de asociación aquí discutidos no se presentan para predicción individual, cribado o toma de decisiones clínicas.

Epidemiology

Los estudios de asociación de genoma completo han identificado un gran número de loci de riesgo para la mayoría de las enfermedades comunes; sin embargo, individualmente, estos confieren pequeños cambios en el riesgo. Las estimaciones de heredabilidad de estudios de gemelos y familiares suelen ser sustanciales para enfermedades comunes, y la brecha entre esa heredabilidad y la varianza explicada por las variantes descubiertas sigue siendo un área activa de estudio.

History

Después de que los primeros enfoques de genes candidatos y de ligamiento tuvieran un éxito limitado para las enfermedades comunes, la catalogación de la variación humana (los mapas HapMap y SNP) permitió los estudios de asociación de genoma completo a partir de mediados de la década de 2000, los cuales identificaron rápidamente miles de loci. El reconocimiento de que estos explicaban solo una parte de la heredabilidad basada en la familia enmarcó el debate sobre la 'heredabilidad perdida', y modelos poligénicos y omnigenéticos posteriores reconceptualizaron la arquitectura de las enfermedades comunes como altamente distribuida a lo largo del genoma.

Debates

¿Qué explica la 'heredabilidad perdida' de las enfermedades comunes?

Las variantes comunes identificadas por GWAS explican solo una parte de la heredabilidad estimada a partir de estudios familiares; las explicaciones propuestas incluyen muchas variantes de pequeño efecto no detectadas, variantes raras de mayor efecto, variación estructural, interacción gen-ambiente y heredabilidad sobreestimada, sin una única resolución.

¿Son las enfermedades comunes poligénicas o efectivamente 'omnigenéticas'?

La evidencia de que las variantes asociadas se distribuyen por la mayor parte del genoma llevó a la propuesta de que casi todos los genes expresados en un tipo celular relevante contribuyen a un rasgo a través de redes reguladoras, extendiendo el modelo poligénico y redefiniendo cómo se infiere el mecanismo a partir de la asociación.

Key figures

• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Jonathan Pritchard

Seminal works

• manolio-2009-sus
• visscher-2017
• boyle-2017

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia la susceptibilidad a enfermedades de una enfermedad genética?

Una enfermedad genética, como un trastorno monogénico, es causada en gran medida por una mutación específica, mientras que la susceptibilidad a enfermedades se refiere a la variación heredada que solo aumenta o disminuye la probabilidad de desarrollar una enfermedad común y multifactorial, con el ambiente y el azar también desempeñando papeles importantes.

¿Qué encuentra realmente un estudio de asociación de genoma completo?

Encuentra variantes genéticas que ocurren con mayor frecuencia en personas con una enfermedad que en aquellas sin ella en grandes poblaciones, señalando regiones del genoma estadísticamente vinculadas al riesgo; tales asociaciones indican implicación, pero no prueban por sí mismas que una variante particular cause la enfermedad.