Epigenética y Regulación Génica en la Enfermedad

La epigenética es el estudio de los cambios heredables o persistentes en la actividad génica que no alteran la secuencia subyacente del ADN. Mecanismos como la metilación del ADN, la modificación de histonas, la remodelación de la cromatina y los ARN no codificantes controlan qué genes se expresan en una célula dada, y su desregulación contribuye a enfermedades —principalmente al cáncer, pero también a trastornos del desarrollo, metabólicos y neurológicos. Dado que las marcas epigenéticas son potencialmente reversibles, son de particular interés en la biología de las enfermedades.

Definition

La epigenética se refiere a los cambios en la expresión génica heredables mitóticamente (y a veces meióticamente) que ocurren sin alteración de la secuencia del ADN, mediados principalmente por la metilación del ADN, la modificación de histonas, la estructura de la cromatina y los ARN no codificantes; la desregulación epigenética se refiere a la alteración de estos mecanismos en la enfermedad.

Scope

Este tema abarca los principales mecanismos epigenéticos, cómo establecen y mantienen la expresión génica específica de cada tipo celular, y cómo su alteración contribuye a la enfermedad, siendo la epigenética del cáncer el ejemplo mejor caracterizado y la programación del desarrollo un segundo tema importante. Es una referencia mecanicista; no aborda las terapias epigenéticas ni las pruebas para la atención individual.

Core questions

• ¿Cómo regulan la expresión génica la metilación del ADN y las modificaciones de histonas sin cambiar la secuencia del ADN?
• ¿Cómo se establecen los estados epigenéticos durante el desarrollo y se mantienen a través de la división celular?
• ¿Cómo contribuye la desregulación epigenética al cáncer y otras enfermedades?
• ¿En qué sentido son reversibles los cambios epigenéticos y cómo los distingue esto de las mutaciones genéticas?

Key concepts

• Metilación del ADN
• Modificación de histonas
• Remodelación de la cromatina
• Regulación por ARN no codificante
• Impronta genómica
• Memoria epigenética y heredabilidad a través de la división celular
• Hipermetilación y silenciamiento génico
• Programación del desarrollo

Mechanisms

La expresión génica está modulada por modificaciones reversibles superpuestas al ADN y a sus proteínas de empaquetamiento. La metilación del ADN, típicamente en sitios CpG, se asocia con el silenciamiento transcripcional cuando ocurre en regiones promotoras; las modificaciones covalentes de histonas y la remodelación de la cromatina dependiente de ATP alteran la forma en que el ADN está empaquetado y, por lo tanto, la accesibilidad de los genes; y los ARN no codificantes añaden un control regulatorio adicional. Estas marcas se copian durante la división celular, confiriendo una memoria epigenética que mantiene la identidad celular. En la enfermedad, esta regulación se altera: en el cáncer, por ejemplo, la hipometilación global coexiste con la hipermetilación de promotores que silencia los genes supresores de tumores, junto con patrones de histonas alterados. Las condiciones ambientales tempranas de la vida también pueden moldear los estados epigenéticos de maneras vinculadas a un riesgo posterior de enfermedad, lo que constituye la base de la programación del desarrollo.

Clinical relevance

Los mecanismos epigenéticos explican cómo las células con genomas idénticos mantienen identidades distintas y cómo la regulación génica puede fallar en la enfermedad, informando la comprensión de la patología sobre el cáncer y los trastornos del desarrollo. Esta entrada describe mecanismos de referencia; no aborda biomarcadores o terapias epigenéticas para su uso en el diagnóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

Las alteraciones epigenéticas son una característica casi universal de los cánceres humanos y se describen en diversas condiciones del desarrollo, metabólicas y neurológicas; debido a que los estados epigenéticos varían según el tejido, la edad y el entorno, su distribución se estudia por enfermedad y tipo celular en lugar de como una única frecuencia poblacional.

History

Waddington acuñó el término 'epigenética' a mediados del siglo XX para describir cómo el genotipo produce el fenotipo durante el desarrollo. La posterior identificación de la metilación del ADN y la modificación de histonas como portadores moleculares de información reguladora génica, y el reconocimiento a partir de la década de 1980 de que estas se alteran en el cáncer, establecieron la epigenética como un elemento central de la biología de las enfermedades, con el marco de los orígenes del desarrollo extendiéndola al riesgo de enfermedad a largo plazo.

Key figures

• Conrad Waddington
• Adrian Bird
• Peter Jones
• Stephen Baylin

Seminal works

• bird-2002
• jones-2007
• gluckman-2008

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia un cambio epigenético de una mutación genética?

Una mutación genética altera la secuencia del ADN en sí misma, mientras que un cambio epigenético altera cómo los genes se activan o desactivan sin modificar la secuencia. Las marcas epigenéticas pueden mantenerse a través de la división celular, pero son, en principio, reversibles, a diferencia de una mutación de secuencia fija.

¿Por qué la epigenética es especialmente importante en el cáncer?

Las células cancerosas suelen mostrar alteraciones epigenéticas generalizadas, como la metilación que silencia los genes supresores de tumores junto con patrones de histonas alterados, lo que cambia la expresión génica y contribuye al desarrollo tumoral independientemente de, o junto con, las mutaciones del ADN.