Trastornos Monogénicos y Enfermedades Genéticas
Los trastornos monogénicos (de un solo gen) son enfermedades causadas principalmente por la variación en un solo gen, en las que el patrón de herencia sigue ampliamente las expectativas mendelianas. Se sitúan entre las leyes abstractas de la segregación mendeliana y la realidad clínica de la enfermedad hereditaria, y son el escenario en el que la relación entre un gen mutado y un rasgo observable se estudia de forma más directa.
Definition
Un trastorno monogénico es una afección hereditaria cuya causa principal es una variante patogénica (o variantes) en un solo locus genético, que segrega en las familias según patrones mendelianos de herencia dominante, recesiva, ligada al cromosoma X o mitocondrial.
Scope
Esta área orienta al lector sobre cómo las mutaciones en un gen dan lugar a enfermedades: las consecuencias funcionales de una mutación (pérdida de función, dominante-negativa, ganancia de función), cómo un genotipo se mapea en un fenotipo y cómo diferentes mutaciones en el mismo gen o en genes diferentes pueden producir cuadros clínicos superpuestos. Esto se enmarca como conceptos para comprender la enfermedad hereditaria, no como base para el diagnóstico o el manejo de ningún individuo.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo produce un cambio en un gen un fenotipo de enfermedad?
- ¿Por qué algunas mutaciones son dominantes y otras recesivas?
- ¿Por qué las personas con mutaciones en el mismo gen a veces tienen cuadros clínicos muy diferentes?
- ¿Cuándo surge el mismo trastorno clínico de mutaciones en diferentes genes?
Key concepts
- Herencia monogénica (mendeliana)
- Variante patogénica y gen de la enfermedad
- Mecanismos de pérdida de función versus ganancia de función
- Efecto dominante-negativo
- Haploinsuficiencia
- Correlación genotipo-fenotipo
- Heterogeneidad alélica
- Heterogeneidad de locus (genética)
- Penetrancia y expresividad
Mechanisms
Una variante patogénica altera la cantidad, estructura o actividad de un producto génico, y la enfermedad resultante depende de cómo ese cambio perturba la función celular. Las variantes con pérdida de función reducen o anulan la actividad de un producto y a menudo actúan de forma recesiva, aunque la haploinsuficiencia puede hacerlas dominantes; las variantes dominante-negativas producen un producto alterado que interfiere con el producto del alelo normal, y las variantes con ganancia de función confieren una actividad nueva o excesiva. Herskowitz formuló el concepto dominante-negativo, y Wilkie sintetizó cómo estos mecanismos determinan si una mutación se comporta como dominante o recesiva. El mismo gen puede albergar muchos alelos diferentes que causan enfermedades (heterogeneidad alélica), y trastornos clínicamente similares pueden surgir de mutaciones en loci distintos (heterogeneidad de locus), por lo que el camino del genotipo al fenotipo rara vez es uno a uno.
Clinical relevance
La comprensión de la enfermedad monogénica es fundamental para la interpretación de los resultados de las pruebas genéticas, la catalogación de los genes de enfermedades en recursos como OMIM y el razonamiento detrás de por qué una variante dada puede o no explicar una presentación clínica. Este material describe cómo se conceptualiza y estudia la enfermedad hereditaria; es de carácter educativo y de referencia, y no constituye una base para el diagnóstico individual, la predicción de riesgos o el tratamiento.
Epidemiology
Individualmente, la mayoría de los trastornos monogénicos son raros, pero colectivamente afectan a una parte sustancial de la población y representan una gran fracción de los ingresos hospitalarios infantiles y de las enfermedades pediátricas graves. La fibrosis quística, cuyo gen fue identificado por Riordan y sus colegas en 1989, se encuentra entre los trastornos autosómicos recesivos más comunes en poblaciones de ascendencia europea y es un ejemplo estándar utilizado para ilustrar la enfermedad monogénica.
History
El estudio sistemático de las enfermedades monogénicas fue moldeado por Victor McKusick, cuyo catálogo Mendelian Inheritance in Man (ahora OMIM) se convirtió en el compendio de referencia de las afecciones monogénicas. La era molecular trajo la clonación de genes de enfermedades, ejemplificada por la identificación en 1989 del gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, y el trabajo conceptual de Herskowitz y Wilkie aclaró por qué las mutaciones se comportan como dominantes o recesivas. Estos hilos, en conjunto, hicieron que el campo pasara de describir los patrones de herencia a explicar la enfermedad a nivel de la función génica.
Key figures
- Victor McKusick
- Ira Herskowitz
- Andrew Wilkie
- Lap-Chee Tsui
- John Riordan
Related topics
Seminal works
- herskowitz-1987
- wilkie-1994
- riordan-1989
Frequently asked questions
- ¿Qué hace que un trastorno sea 'monogénico' o 'de un solo gen'?
- La afección es causada principalmente por la variación en un solo locus genético y segrega en las familias según las líneas mendelianas, a diferencia de los rasgos complejos influenciados por muchos genes y factores ambientales.
- ¿Una mutación siempre causa la misma gravedad de la enfermedad?
- No. Debido a factores como el alelo específico, los genes modificadores y la penetrancia incompleta, los individuos con mutaciones en el mismo gen pueden mostrar diferentes características clínicas y gravedad.