Enfermedades Genéticas Monogénicas

Las enfermedades genéticas monogénicas son trastornos causados principalmente por la mutación en un solo gen, produciendo patrones de herencia que siguen las leyes de Mendel. Incluyen afecciones autosómicas dominantes, autosómicas recesivas y ligadas al cromosoma X, así como trastornos causados por mutaciones en el ADN mitocondrial. Aunque cada trastorno individual suele ser raro, en conjunto afectan a una fracción sustancial de la población y han sido fundamentales para comprender cómo el genotipo produce el fenotipo.

Definition

Una enfermedad monogénica (de un solo gen, mendeliana) es un trastorno causado principalmente por la mutación en un gen, transmitido en un patrón de herencia reconocible — autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X o (para genes mitocondriales) materno — donde el defecto genético es el principal determinante del fenotipo.

Scope

Este tema abarca los principales modos de herencia monogénica, los conceptos de penetrancia y expresividad, la distinción entre mutación heredada y de novo, y cómo un único producto génico alterado produce la enfermedad. Se enmarca como una referencia de patología y genética; no proporciona asesoramiento genético, consejos sobre pruebas de portadores ni manejo para ninguna afección específica.

Core questions

• ¿Cómo surgen los patrones de herencia autosómica dominante, autosómica recesiva y ligada al cromosoma X de la ubicación y la dominancia del alelo mutante?
• ¿Por qué algunos trastornos monogénicos muestran penetrancia incompleta o expresividad variable?
• ¿Cómo produce una mutación de novo un trastorno monogénico en un niño de padres no afectados?
• ¿Cómo la función de la proteína afectada (enzima, estructural, receptora) moldea el mecanismo de la enfermedad?

Key concepts

• Herencia mendeliana
• Transmisión autosómica dominante y recesiva
• Herencia ligada al cromosoma X
• Penetrancia y expresividad
• Mutación con pérdida de función versus mutación con ganancia de función
• Mutación de novo
• Heterogeneidad de locus y alélica
• Herencia mitocondrial (materna)

Mechanisms

Una mutación en un solo gen altera la cantidad o la función de su producto proteico. Las mutaciones con pérdida de función (loss-of-function) reducen o anulan la actividad y suelen ser recesivas (se necesitan dos alelos defectuosos para la enfermedad), pero pueden ser dominantes cuando una copia funcional es insuficiente (haploinsuficiencia); las mutaciones con ganancia de función (gain-of-function) o dominantes negativas pueden causar la enfermedad con un solo alelo alterado. El patrón de herencia sigue la ubicación del gen (autosómico versus cromosoma X) y la relación de dominancia del alelo mutante. Algunos trastornos surgen de novo a partir de nuevas mutaciones, una causa cada vez más reconocida de enfermedades graves de inicio temprano. Las mutaciones del genoma mitocondrial se transmiten de forma materna y muestran efectos de umbral debido a la heteroplasmia.

Clinical relevance

Los trastornos monogénicos ilustran el vínculo más directo entre genotipo y fenotipo y son la base de gran parte de la genética clínica y la patología de los errores innatos del metabolismo. Esta entrada describe la herencia y el mecanismo a modo de orientación; no constituye una base para diagnosticar, asesorar o tratar a ningún individuo o familia.

Epidemiology

Miles de trastornos monogénicos están catalogados (por ejemplo, en OMIM), y aunque cada uno es típicamente raro, en conjunto son una causa importante de enfermedades infantiles y hereditarias. Las mutaciones de novo contribuyen sustancialmente a los trastornos esporádicos graves, incluyendo muchos síndromes de discapacidad intelectual y del desarrollo.

History

El concepto de errores innatos del metabolismo de Garrod (1908) vinculó por primera vez la herencia mendeliana con la enfermedad bioquímica, basándose en las leyes de Mendel. La catalogación de McKusick de los fenotipos mendelianos, formalizada como OMIM, sistematizó el campo, y la secuenciación moderna ha ampliado el catálogo y revelado el papel principal de la mutación de novo en los trastornos esporádicos graves.

Key figures

• Gregor Mendel
• Archibald Garrod
• Victor McKusick
• Joris Veltman

Seminal works

• garrod-1908
• mckusick-2007
• veltman-2012-mono

Frequently asked questions

¿Qué hace que una enfermedad sea 'monogénica'?

Una enfermedad monogénica es aquella cuya causa está dominada por la mutación en un solo gen, por lo que tiende a seguir un patrón de herencia claro en las familias. Esto contrasta con las enfermedades multifactoriales, donde muchos genes y factores ambientales contribuyen cada uno con un pequeño efecto.

¿Puede aparecer un trastorno monogénico en un niño cuyos padres no están afectados?

Sí. El niño puede heredar dos alelos recesivos de padres portadores no afectados, o el trastorno puede ser el resultado de una mutación de novo que surgió recientemente en el óvulo, el espermatozoide o el embrión temprano y está ausente en ambos padres.