Variación Genética en Dianas Farmacológicas

Los fármacos actúan uniéndose a dianas moleculares —receptores, enzimas, canales iónicos y transportadores— y la variación heredada en los genes que codifican estas dianas puede alterar la intensidad con la que un fármaco actúa a una concentración determinada. A diferencia de la variación en las enzimas metabolizadoras, que afecta principalmente a la cantidad de fármaco que llega a la diana, la variación en los genes de la diana afecta a la propia respuesta farmacodinámica. Este tema aborda cómo la variación en el sitio de acción del fármaco contribuye a las diferencias en la eficacia.

Definition

La variación genética en las dianas farmacológicas es una variación heredada del ADN en los genes que codifican la diana molecular de un fármaco o los componentes de señalización inmediatamente posteriores a ella, que altera la magnitud o la naturaleza del efecto biológico del fármaco a una concentración determinada (un efecto farmacodinámico).

Scope

El tema abarca la variación genética en las proteínas sobre las que actúan los fármacos y en las vías inmediatamente posteriores a ellas, la distinción entre la variación farmacodinámica y farmacocinética, y genes diana ilustrativos cuyas variantes alteran la sensibilidad a los fármacos. Es material de referencia sobre el mecanismo de la variabilidad relacionada con la diana y no proporciona recomendaciones de dosificación específicas para fármacos.

Core questions

• ¿Cómo la variación heredada en la diana de un fármaco altera la respuesta a dicho fármaco?
• ¿En qué se diferencia la variación de la diana (farmacodinámica) de la variación de las enzimas metabolizadoras (farmacocinética)?
• ¿Qué tipos de dianas —receptores, enzimas, canales— están sujetos a una variación funcionalmente importante?
• ¿Por qué dos personas con una exposición idéntica a un fármaco pueden responder de manera diferente?

Key concepts

• Variación farmacodinámica versus farmacocinética
• Dianas de receptores, enzimas, canales iónicos y transportadores
• Sensibilidad de la diana y eficacia del fármaco
• Variantes de las vías de señalización posteriores
• Variación somática versus germinal de la diana
• Relación concentración-efecto

Mechanisms

Las variantes en un gen diana pueden cambiar la cantidad de proteína diana expresada, su afinidad por el fármaco o la eficiencia con la que el acoplamiento a la diana produce un efecto posterior. Una ilustración clásica es la variación en el gen de la vitamina K epóxido reductasa, que altera la sensibilidad a la warfarina al cambiar la expresión de la enzima diana del fármaco; aquí la respuesta difiere incluso cuando la concentración del fármaco es la misma, lo que lo marca como un efecto farmacodinámico. La variación puede ser germinal (heredada y presente en todas las células) o, en oncología, somática (adquirida en el tejido tumoral), y puede residir en la propia diana o en la red de señalización a través de la cual actúa la diana.

Clinical relevance

La variación en los genes diana ayuda a explicar por qué algunos pacientes responden de forma deficiente o inusual a un fármaco a pesar de alcanzar los niveles esperados del mismo, y forma parte de la justificación para estudiar biomarcadores farmacodinámicos junto con los metabólicos. Como contenido de referencia, este tema describe el mecanismo de la variabilidad relacionada con la diana; no constituye una guía de prescripción, la cual corresponde a las guías clínicas validadas aplicadas por médicos cualificados.

Epidemiology

Las variantes de genes diana funcionalmente relevantes, como las que afectan la sensibilidad a la warfarina, se presentan con frecuencias que difieren entre poblaciones ancestrales, contribuyendo a diferencias en la respuesta a los fármacos a nivel poblacional que son paralelas a las observadas para las variantes de enzimas metabolizadoras.

History

A medida que la genotipificación maduró después del Proyecto Genoma Humano, la atención se amplió de las enzimas metabolizadoras a las dianas de la acción farmacológica. La demostración de Rieder y sus colegas en 2005 de que las variantes en el gen diana de la warfarina VKORC1 explicaban una parte sustancial de la variabilidad de la dosis fue un hito en el establecimiento de la variación genética farmacodinámica basada en la diana como un contribuyente distinto y clínicamente significativo a la respuesta a los fármacos.

Key figures

• Mark Rieder
• Allan Rettie
• Liewei Wang
• Richard Weinshilboum

Seminal works

• rieder-2005
• wang-2011

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia la variación de la diana farmacológica de la variación del metabolismo de los fármacos?

La variación del metabolismo de los fármacos cambia la cantidad de fármaco activo presente (un efecto farmacocinético), mientras que la variación de la diana farmacológica cambia cómo responde el organismo a una cantidad determinada de fármaco (un efecto farmacodinámico); ambas pueden alterar la respuesta global.

¿La variación genética en las dianas farmacológicas es siempre heredada?

No siempre. En farmacología oncológica, la variación relevante de la diana suele ser somática, lo que significa que surge en las células tumorales en lugar de ser heredada, mientras que las variantes germinales de la diana discutidas aquí están presentes desde el nacimiento en todas las células de una persona.