Farmacogenómica y Reacciones Adversas a Medicamentos

La farmacogenómica estudia cómo la variación genética heredada moldea las respuestas individuales a los medicamentos, incluyendo el riesgo de reacciones adversas. Las variantes en las enzimas metabolizadoras de fármacos, los transportadores y los genes inmunes (HLA) ayudan a explicar por qué una dosis que es segura para la mayoría de las personas daña a unas pocas. Este campo convierte parte de la reacción de Tipo B, que de otro modo sería impredecible, en algo que, para pares específicos fármaco-gen, puede anticiparse y evitarse.

Definition

La farmacogenómica de las reacciones adversas a medicamentos es el estudio de cómo la variación heredable en los genes que afectan la disposición de los fármacos, los objetivos de los fármacos y el reconocimiento inmune influye en la susceptibilidad de un individuo a los efectos nocivos de los fármacos, con el objetivo de predecir y prevenir tales reacciones.

Scope

El tema abarca los determinantes genéticos de las reacciones adversas a medicamentos: la variación farmacocinética en las enzimas metabolizadoras y los transportadores, las asociaciones inmuno-genéticas (HLA) con hipersensibilidad grave, la evidencia para el cribado genético previo al tratamiento y los consorcios que traducen los hallazgos en recomendaciones accionables. Es una entrada de referencia y educativa; describe la ciencia de la susceptibilidad y no proporciona asesoramiento individualizado sobre pruebas o prescripción.

Core questions

• ¿Cómo alteran las variantes genéticas en las enzimas metabolizadoras de fármacos el riesgo de toxicidad?
• ¿Por qué ciertos alelos HLA están vinculados a reacciones adversas graves específicas a fármacos?
• ¿Qué evidencia apoya el cribado genético previo al tratamiento para prevenir daños?
• ¿Cómo se traducen las asociaciones fármaco-gen en recomendaciones clínicas?

Key concepts

• Variación genética farmacocinética (p. ej., enzimas metabolizadoras, transportadores)
• Fenotipos de metabolizador lento, intermedio y ultrarrápido
• Hipersensibilidad asociada a HLA
• Pares fármaco-gen
• Genotipado preventivo y reactivo
• Susceptibilidad (la S en DoTS)
• Consorcios de implementación clínica

Mechanisms

La variación genética contribuye a las reacciones adversas a través de dos vías amplias. Las variantes farmacocinéticas en las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores cambian la cantidad de fármaco activo o metabolito tóxico que llega a los tejidos, de modo que los metabolizadores lentos pueden acumular un fármaco a niveles tóxicos, mientras que los metabolizadores ultrarrápidos pueden producir en exceso un metabolito activo. Las variantes inmuno-genéticas, principalmente en la región HLA, alteran la forma en que los fármacos se presentan a las células T y subyacen a varias reacciones de hipersensibilidad grave, lo que es consistente con los mecanismos de células T de la alergia tardía a fármacos (Pichler, 2007). Estos determinantes genéticos explican parte de la susceptibilidad que los marcos de clasificación reconocen, pero que de otro modo no pueden especificar (Edwards & Aronson, 2000).

Clinical relevance

Para ciertos pares fármaco-gen, la identificación de portadores antes del tratamiento puede prevenir reacciones graves: la evidencia aleatorizada muestra que el cribado de HLA-B*57:01 previene la hipersensibilidad al abacavir (Mallal et al., 2008). Los consorcios sintetizan dicha evidencia en recomendaciones estructuradas sobre cómo la información del genotipo podría informar la prescripción (Relling & Klein, 2011). Esta entrada describe la evidencia y los mecanismos como conocimiento de referencia y no sustituye las pruebas genéticas clínicas ni la guía de prescripción.

Epidemiology

El valor clínico de un marcador depende de la fuerza con la que predice la reacción y de la frecuencia tanto de la variante como de la reacción. Las asociaciones de HLA y su utilidad varían según el fármaco y la ascendencia, por lo que las poblaciones en las que el cribado es informativo difieren en consecuencia (Mallal et al., 2008).

Evidence & guidelines

La base de evidencia más sólida es la demostración aleatorizada del cribado de HLA-B*57:01 para abacavir (Mallal et al., 2008). La traducción a la práctica es coordinada por el Consorcio de Implementación de Farmacogenética Clínica, que publica recomendaciones fármaco-gen para guiar cómo se pueden usar los resultados de genotipos validados (Relling & Klein, 2011).

History

La farmacogenética surgió a mediados del siglo XX a partir de observaciones de diferencias heredadas en el metabolismo de los fármacos, y la era genómica la expandió a la farmacogenómica. Las asociaciones genéticas históricas con reacciones adversas graves a fármacos, incluyendo HLA-B*57:01 con hipersensibilidad al abacavir, confirmadas prospectivamente en 2008, establecieron que algunas reacciones de Tipo B son genéticamente predecibles (Mallal et al., 2008). La fundación de consorcios de implementación como CPIC marcó el cambio del descubrimiento a la traducción clínica estructurada (Relling & Klein, 2011).

Debates

¿Debería el genotipado ser preventivo o reactivo?

Probar un solo par fármaco-gen solo cuando un fármaco está a punto de ser prescrito (reactivo) es dirigido, pero puede retrasar el tratamiento, mientras que probar un panel por adelantado (preventivo) hace que los resultados estén disponibles cuando se necesitan, pero plantea cuestiones de costo, interpretación y hallazgos incidentales; el enfoque óptimo aún se debate.

Key figures

• Munir Pirmohamed
• Mary V. Relling
• Teri E. Klein
• Simon Mallal
• Elizabeth Phillips

Seminal works

• mallal-2008
• relling-klein-2011

Frequently asked questions

¿Puede una prueba genética predecir cada reacción adversa a un medicamento?

No. Los marcadores genéticos predicen fuertemente solo un conjunto limitado de pares fármaco-gen bien caracterizados, como HLA-B*57:01 y abacavir. La mayoría de las reacciones adversas implican múltiples factores genéticos y no genéticos y no se detectan con una sola prueba.

¿Por qué el riesgo farmacogenómico difiere entre poblaciones?

La frecuencia de variantes relevantes, incluidos los alelos HLA, difiere entre las poblaciones ancestrales, por lo que un marcador que predice útilmente una reacción en un grupo puede ser raro o menos informativo en otro. Por lo tanto, las recomendaciones pueden ser específicas de la población.