Fuentes de Variabilidad Farmacocinética

Dos pacientes a los que se les administra la misma dosis del mismo fármaco pueden alcanzar concentraciones muy diferentes, porque los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción difieren de persona a persona y a lo largo del tiempo. Comprender estas fuentes de variabilidad explica por qué la dosificación fija no es fiable para algunos fármacos y por qué las concentraciones medidas pueden añadir información.

Definition

La variabilidad farmacocinética son las diferencias en el perfil de concentración-tiempo alcanzado por una dosis determinada, que surgen de las diferencias interindividuales e intraindividuales en la absorción, distribución, metabolismo y excreción, y que se resumen a través de la variación en el aclaramiento y el volumen de distribución.

Scope

Este tema examina los determinantes de la variabilidad interpaciente e intrapaciente en la exposición a los fármacos: diferencias genéticas en las enzimas metabolizadoras y los transportadores, la función de los órganos (especialmente renal y hepática), la edad y la composición corporal, las interacciones fármaco-fármaco y fármaco-alimento, los estados de enfermedad y la adherencia. Enmarca la variabilidad a través del aclaramiento y el volumen de distribución, los parámetros que traducen la dosis en concentración. Es una referencia conceptual, no una guía para ajustar la dosis de un individuo.

Core questions

• ¿Qué factores fisiológicos y genéticos alteran más fuertemente el aclaramiento y el volumen de distribución?
• ¿Cómo el deterioro de los órganos y la edad modifican la exposición a los fármacos?
• ¿Cuándo la variabilidad se traduce en diferencias clínicamente significativas en la concentración?
• ¿Cómo las interacciones farmacológicas y la enfermedad cambian el manejo de un fármaco por parte de un paciente a lo largo del tiempo?

Key concepts

• Aclaramiento y volumen de distribución como parámetros de variabilidad
• Polimorfismo genético de enzimas y transportadores
• Función renal y hepática
• Edad y composición corporal
• Interacciones fármaco-fármaco y fármaco-alimento
• Efectos del estado de enfermedad en la disposición
• Adherencia y variación intrapaciente

Key theories

Determinantes genéticos de la disposición de los fármacos

Los polimorfismos heredados en las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores crean diferencias reproducibles en el aclaramiento, produciendo fenotipos reconocibles (por ejemplo, metabolizadores lentos versus extensos) que explican en parte por qué una dosis fija produce una exposición variable.

Mechanisms

La dosis llega a la circulación sistémica a través de la absorción (modificada por la formulación, el intestino y el metabolismo de primer paso), se distribuye según la composición corporal y la unión a proteínas (volumen de distribución), y se elimina por metabolismo y excreción (aclaramiento). Cada paso varía entre las personas: el genotipo de la enzima y el transportador establecen la capacidad metabólica; la función renal y hepática establecen la eliminación; la edad y la composición corporal modifican la distribución; los fármacos coadministrados inducen o inhiben las mismas enzimas y transportadores; y la enfermedad puede alterar cualquiera de estos. La revisión de Wilkinson rastrea cómo los factores genéticos y ambientales convergen en el metabolismo para hacer que la respuesta a los fármacos sea variable, y el trabajo farmacogenómico vincula variantes específicas con fenotipos de disposición. Debido a que la exposición es igual a la tasa de dosis dividida por el aclaramiento en estado estacionario, la variabilidad en el aclaramiento se relaciona directamente con la variabilidad en la concentración.

Clinical relevance

Reconocer las fuentes de variabilidad explica por qué algunos fármacos requieren dosificación y monitorización individualizadas y por qué el mismo régimen puede sobreexponer o subexponer a diferentes pacientes. Esta entrada describe los determinantes de la exposición variable como material de referencia; no es una base para seleccionar o ajustar una dosis para ningún individuo.

Evidence & guidelines

Las síntesis narrativas en las principales revistas mapean las principales fuentes de variabilidad en la respuesta a los fármacos al metabolismo, la función de los órganos, las interacciones y la genética (Wilkinson, 2005), y las revisiones farmacogenómicas conectan variantes heredadas específicas con la disposición (Roden et al., 2011). El marco PK-PD explica cómo esta variabilidad se propaga de la concentración al efecto (Holford & Sheiner, 1981).

History

La observación clínica de respuestas idiosincrásicas a los fármacos precedió mucho al mecanismo; el campo de la farmacogenética surgió a mediados del siglo XX a partir de casos como la acetilación variable de la isoniazida y la respuesta prolongada a la succinilcolina. A lo largo de las décadas de 1990 y 2000, la caracterización molecular de las enzimas del citocromo P450, los transportadores y sus polimorfismos proporcionó una explicación genética de gran parte de la variabilidad interindividual, integrada con los papeles largamente reconocidos de la función de los órganos, la edad y las interacciones.

Debates

¿Cuánto de la respuesta variable a los fármacos se explica por factores medibles?

El genotipo, la función de los órganos, la edad y las interacciones representan una parte importante pero incompleta de la variabilidad observada en la práctica; la variación residual inexplicada limita hasta qué punto la exposición puede predecirse solo a partir de las características del paciente, lo cual es parte de la razón para medir las concentraciones.

Key figures

• Grant Wilkinson
• Dan Roden
• Malcolm Rowland
• Lewis Sheiner

Seminal works

• wilkinson-2005
• roden-2011

Frequently asked questions

¿Por qué dos pacientes con la misma dosis alcanzan diferentes concentraciones de fármaco?

Porque difieren en cómo absorben, distribuyen, metabolizan y excretan el fármaco. Las diferencias en el genotipo de las enzimas metabolizadoras, la función renal y hepática, la edad, la composición corporal, las co-medicaciones y la enfermedad, todo ello cambia el aclaramiento y el volumen de distribución, y por lo tanto la concentración que produce una dosis determinada.

¿La variabilidad farmacocinética es solo genética?

No. La genética es una fuente importante, pero la función de los órganos, la edad, la composición corporal, las interacciones con fármacos y alimentos, el estado de la enfermedad y la adherencia contribuyen, y parte de la variabilidad permanece inexplicada por cualquier factor medido.