Resistencia a Antifúngicos y Antivirales
La resistencia a antifúngicos y antivirales es la pérdida de susceptibilidad de hongos y virus a los fármacos utilizados para tratarlos. Representa la faceta no bacteriana de la resistencia a los antimicrobianos: a medida que los agentes antifúngicos y antivirales se utilizan más ampliamente en medicina y, para algunos compuestos, en la agricultura, las poblaciones fúngicas y virales desarrollan mecanismos que atenúan o anulan la actividad del fármaco, reduciendo las ya limitadas opciones de tratamiento para las enfermedades fúngicas invasivas y las infecciones virales crónicas.
Definition
La resistencia a antifúngicos y antivirales se refiere a reducciones determinadas genética o fenotípicamente en la susceptibilidad de organismos fúngicos o virales a agentes antifúngicos o antivirales, de modo que las concentraciones del fármaco alcanzables en el huésped ya no inhiben de forma fiable al patógeno.
Scope
Esta área orienta al lector sobre la resistencia en dos mundos microbianos distintos que comparten un marco conceptual con la resistencia bacteriana pero difieren biológicamente. Cubre la Candida resistente a azoles y los mecanismos moleculares de la resistencia a antifúngicos en el ámbito fúngico, y la resistencia a los fármacos antivirales en la gripe y el VIH en el ámbito viral. Trata el tema como un campo de referencia dentro de la resistencia a los antimicrobianos y la microbiología, no como una guía para seleccionar o dosificar la terapia.
Sub-topics
Core questions
- ¿En qué se asemejan y difieren la resistencia a antifúngicos y antivirales de la resistencia antimicrobiana bacteriana?
- ¿Qué presiones selectivas —clínicas y, para los hongos, agrícolas— impulsan la aparición de resistencia?
- ¿Por qué las clases de fármacos limitadas y los objetivos moleculares compartidos hacen que la resistencia sea especialmente trascendente para las infecciones fúngicas y virales?
Key concepts
- Alteración del objetivo del fármaco
- Eflujo de fármacos
- Sobreexpresión del objetivo
- Presión selectiva por el uso de antimicrobianos
- Resistencia cruzada dentro de una clase de fármacos
- Concentración mínima inhibitoria y puntos de corte clínicos
- Pruebas de resistencia genotípica para virus
- Armamentario antifúngico y antiviral limitado
Mechanisms
La resistencia surge mediante las mismas estrategias generales en todos los reinos microbianos, pero a través de una biología específica de cada reino. En los hongos, las vías dominantes son la alteración o la sobreexpresión del objetivo del fármaco (para los azoles, la enzima Erg11/Cyp51 de la biosíntesis del ergosterol) y el aumento del eflujo del fármaco a través de transportadores de membrana; la resistencia a las equinocandinas se deriva de mutaciones en los genes FKS que codifican el objetivo de la glucano-sintasa (Fisher 2018; Perlin 2017). En los virus, la replicación propensa a errores genera diversas cuasiespecies, y la presión farmacológica selecciona variantes que portan mutaciones de resistencia en la enzima o proteína diana, por ejemplo, cambios en la neuraminidasa o polimerasa en la gripe y cambios en la transcriptasa inversa, proteasa o integrasa en el VIH (De Clercq 2016). Dado que los agentes antifúngicos y antivirales actúan sobre un pequeño número de objetivos conservados, la resistencia a un miembro de una clase a menudo confiere resistencia cruzada a otros.
Clinical relevance
La resistencia en hongos y virus es importante porque las opciones de tratamiento son limitadas desde el principio: solo existe un puñado de clases de antifúngicos, y varias infecciones virales crónicas dependen de una terapia supresora de por vida. Cuando surge la resistencia, los médicos pueden quedarse con agentes más tóxicos, menos efectivos o sin alternativas. Esta área describe cómo surge y se detecta dicha resistencia; caracteriza el problema a nivel poblacional y mecanicista y no es una fuente de recomendaciones diagnósticas o de tratamiento para pacientes individuales.
Epidemiology
Las infecciones fúngicas invasivas, como la candidemia, conllevan una alta mortalidad, y el aumento de especies resistentes a azoles e intrínsecamente resistentes ha reconfigurado su epidemiología (Kullberg 2015; Perlin 2017). La resistencia a los antifúngicos se reconoce cada vez más como un problema de Una Salud (One Health), con la exposición ambiental a azoles agrícolas implicada en Aspergillus resistente (Fisher 2018). En el ámbito viral, la resistencia a los fármacos transmitida y adquirida configura la respuesta global al VIH y la vigilancia de los antivirales contra la gripe (De Clercq 2016).
History
La quimioterapia antiviral y antifúngica maduró más tarde que la terapia antibacteriana, y la resistencia se documentó poco después de que cada nueva clase entrara en uso generalizado. La expansión de los antifúngicos triazólicos a partir de la década de 1990, la introducción de las equinocandinas en la década de 2000 y las sucesivas oleadas de fármacos antivirales durante el último medio siglo, cada una trajo consigo sus propios fenotipos de resistencia, lo que impulsó la consolidación de la resistencia a antifúngicos y antivirales como componentes reconocidos de la agenda más amplia de resistencia a los antimicrobianos (De Clercq 2016; Fisher 2018).
Debates
- ¿En qué medida el uso agrícola de azoles impulsa la resistencia clínica a los antifúngicos?
- La exposición ambiental a los fungicidas azólicos agrícolas está implicada en la aparición de hongos resistentes a los azoles que luego infectan a los humanos, pero cuantificar esa contribución en relación con el uso clínico de fármacos sigue siendo una cuestión activa enmarcada dentro de una perspectiva de Una Salud (One Health).
Key figures
- David S. Perlin
- Matthew C. Fisher
- Erik De Clercq
- Bart Jan Kullberg
Related topics
Seminal works
- fisher-2018
- perlin-2017
- declercq-2016
- kullberg-2015
Frequently asked questions
- ¿En qué se diferencia la resistencia a antifúngicos y antivirales de la resistencia a antibióticos?
- El concepto es el mismo —pérdida de susceptibilidad a los fármacos bajo presión selectiva— pero la biología difiere. Los hongos son eucariotas con sus propios objetivos farmacológicos, como la síntesis de ergosterol y la glucano-sintasa, mientras que los virus dependen de las células huésped y evolucionan rápidamente como cuasiespecies, por lo que los mecanismos de resistencia y las herramientas de diagnóstico difieren de los utilizados para las bacterias.
- ¿Por qué se considera especialmente grave la resistencia no bacteriana?
- Debido a que el número de clases de fármacos antifúngicos y antivirales es reducido y varias afecciones requieren terapia prolongada o de por vida, la pérdida de incluso una opción puede reducir sustancialmente las alternativas disponibles para manejar enfermedades fúngicas invasivas o infecciones virales crónicas.