Mecanismos de Resistencia en Patógenos Eucariotas

Los patógenos eucariotas —hongos y parásitos— desarrollan resistencia a los fármacos utilizados contra ellos por las mismas vías generales que otros microbios: alterando el objetivo del fármaco, eliminando o desintoxicando el fármaco, o amplificando la vía dirigida. Dado que las clases de fármacos utilizables son pocas, la resistencia en hongos y parásitos es una limitación particularmente grave para la terapia y se reconoce cada vez más como una preocupación global para la salud y la seguridad alimentaria.

Definition

La resistencia en patógenos eucariotas es la reducción heredable de la susceptibilidad de un organismo fúngico o parasitario a un fármaco, que surge de cambios como la mutación o sobreexpresión del sitio objetivo, el aumento del eflujo del fármaco, la reducción de la captación o activación, y el desvío o amplificación de la vía dirigida.

Scope

El tema examina los mecanismos generales por los cuales los hongos y parásitos se vuelven resistentes a los fármacos antifúngicos y antiparasitarios, utilizando la resistencia a los azoles y equinocandinas antifúngicos y la resistencia antipalúdica como ejemplos principales. Trata la resistencia como un fenómeno biológico y farmacológico. No ofrece orientación sobre el tratamiento, la interpretación de las pruebas de susceptibilidad o la dosificación para casos individuales.

Core questions

• ¿Qué rutas moleculares producen resistencia en hongos y parásitos?
• ¿Cómo contribuyen la mutación del objetivo y el eflujo de fármacos a la resistencia antifúngica?
• ¿Por qué la aparición de resistencia antifúngica y antipalúdica es una preocupación global?

Key concepts

• Mutación del sitio objetivo (p. ej., ERG11/CYP51 en resistencia a azoles, FKS en resistencia a equinocandinas)
• Sobreexpresión del objetivo y amplificación de la vía
• Bombas de eflujo de fármacos
• Captación reducida o activación intracelular alterada
• Respuestas al estrés y tolerancia como precursores de la resistencia
• Selección ambiental de la resistencia
• La resistencia como limitación dada la escasez de clases de fármacos

Mechanisms

En los hongos, la resistencia a los azoles surge comúnmente de mutaciones en el gen objetivo ERG11/CYP51 que reducen la unión del fármaco, de la sobreexpresión de ese objetivo y de la regulación al alza de las bombas de eflujo que disminuyen la concentración intracelular del fármaco; la resistencia a las equinocandinas suele surgir de mutaciones en los genes FKS que codifican el objetivo de la glucano sintasa. Las vías de respuesta al estrés pueden conferir tolerancia a los fármacos, lo que proporciona un punto de apoyo para que se desarrolle la resistencia. En los parásitos, la resistencia antipalúdica ha surgido repetidamente a través de cambios que alteran la acumulación del fármaco o la respuesta del parásito, con una susceptibilidad reducida a la artemisinina que se manifiesta como una eliminación ralentizada del parásito. En todos los patógenos eucariotas, las vías recurrentes son el objetivo alterado o amplificado, la exposición efectiva reducida al fármaco (eflujo, captación, activación) y el desvío de la vía, con una selección impulsada por la presión del fármaco en entornos clínicos y, para algunos hongos, ambientales.

Clinical relevance

La resistencia reduce las opciones terapéuticas ya limitadas para las infecciones fúngicas invasivas y para la malaria, lo que hace que su detección y la gestión de los fármacos existentes sean importantes para preservar la eficacia. Esta entrada explica la biología de la resistencia como referencia educativa y no proporciona orientación sobre el manejo de infecciones resistentes en pacientes individuales.

Epidemiology

La resistencia a los antifúngicos se ha reportado en múltiples patógenos y entornos y se considera una amenaza emergente para la salud humana y la seguridad alimentaria, mientras que la resistencia antipalúdica —especialmente la susceptibilidad reducida a la artemisinina documentada por primera vez en el sudeste asiático— ha sido un obstáculo recurrente para el control de la malaria.

History

La resistencia ha ensombrecido la terapia antiparasitaria y antifúngica a lo largo de su historia, desde sucesivas olas de resistencia antipalúdica que retiraron fármacos más antiguos hasta la propagación de hongos resistentes a los azoles. La documentación de la susceptibilidad reducida a la artemisinina a finales de la década de 2000 y el creciente reconocimiento de la resistencia a los antifúngicos impulsada por el medio ambiente han agudizado la preocupación de que el pequeño número de clases de fármacos disponibles podría verse erosionado.

Debates

¿Qué impulsa el aumento de hongos resistentes a los azoles?

La resistencia es seleccionada tanto por el uso clínico de fármacos como, para algunos hongos, por la exposición a fungicidas azólicos agrícolas en el medio ambiente, lo que genera debate sobre cuánto contribuye cada fuente y cómo la gestión debería abarcar la medicina y la agricultura.

Key figures

• Matthew Fisher
• Leah Cowen
• Arjen Dondorp

Seminal works

• cowen-2015
• fisher-2018
• dondorp-2009

Frequently asked questions

¿Cómo se vuelven los hongos resistentes a los antifúngicos azólicos?

Las vías comunes incluyen mutaciones en el gen objetivo ERG11/CYP51 que debilitan la unión del fármaco, la sobreexpresión del objetivo y el aumento de la actividad de las bombas de eflujo que reducen la concentración intracelular del fármaco.

¿Por qué la resistencia es especialmente preocupante para hongos y parásitos?

Solo existen unas pocas clases de fármacos antifúngicos y antiparasitarios, por lo que la resistencia a una sola clase reduce significativamente las opciones, y para enfermedades como la malaria y la infección fúngica invasiva, esto puede dejar pocas alternativas efectivas.