Agentes Antifúngicos y Resistencia
Los agentes antifúngicos son los fármacos utilizados para tratar infecciones causadas por hongos, y la resistencia antifúngica es la pérdida correspondiente de actividad farmacológica que surge cuando los hongos adquieren o expresan mecanismos que anulan la acción de estos agentes. En conjunto, constituyen un área compacta pero de gran importancia en la micología médica, ya que la biología eucariota que los hongos comparten con sus huéspedes humanos deja comparativamente pocos objetivos farmacológicos selectivamente tóxicos.
Definition
Los agentes antifúngicos son compuestos que inhiben o eliminan selectivamente los hongos al dirigirse a estructuras o vías específicas de los hongos, principalmente el ergosterol de la membrana fúngica o el beta-glucano de la pared celular fúngica; la resistencia antifúngica es la susceptibilidad reducida de un hongo a un fármaco al que era, o se esperaría que fuera, sensible.
Scope
Esta área orienta al lector sobre las principales clases de fármacos antifúngicos (azoles, polienos, equinocandinas y antimetabolitos), los objetivos moleculares que explotan, los mecanismos por los cuales los hongos desarrollan resistencia y las consideraciones farmacocinéticas y de toxicidad que determinan el comportamiento de los fármacos. Es una visión general de referencia sobre cómo se entienden y estudian los agentes y la resistencia, no una guía clínica para la prescripción.
Sub-topics
Core questions
- ¿Qué objetivos específicos de los hongos permiten que un fármaco dañe al hongo sin afectar al huésped humano?
- ¿Mediante qué mecanismos moleculares los hongos resisten cada clase de antifúngicos?
- ¿Por qué el arsenal antifúngico es mucho más reducido que el antibacteriano?
- ¿Cómo limitan la farmacocinética y la toxicidad el uso de los fármacos antifúngicos?
Key concepts
- El ergosterol como objetivo compartido de azoles y polienos
- La beta-(1,3)-glucano sintasa como objetivo de las equinocandinas
- Toxicidad selectiva en un patógeno eucariota
- Actividad fungistática versus fungicida
- Alteración del objetivo, sobreexpresión del objetivo y eflujo como vías de resistencia
- Concentración mínima inhibitoria (CMI) y puntos de corte
- Especies multirresistentes emergentes
Mechanisms
La mayoría de los antifúngicos clínicamente importantes explotan una de dos características específicas de los hongos. Los azoles y los polienos actúan sobre el ergosterol, el principal esterol de la membrana fúngica: los azoles inhiben su biosíntesis (la enzima lanosterol 14-alfa-demetilasa, codificada por ERG11/CYP51), mientras que los polienos como la anfotericina B se unen directamente al ergosterol y alteran la membrana. Las equinocandinas, en cambio, inhiben la beta-(1,3)-glucano sintasa, lo que dificulta la construcción de la pared celular, mientras que el antimetabolito flucitosina interfiere con la síntesis de ácidos nucleicos fúngicos. La resistencia surge a través de la alteración o sobreexpresión del objetivo farmacológico, la regulación al alza de las bombas de eflujo que expulsan los azoles y las respuestas adaptativas al estrés; estas vías son revisadas en las diferentes clases de fármacos por Ghannoum y Rice (1999) y Cowen y colaboradores (2014).
Clinical relevance
La comprensión de las clases de antifúngicos y la resistencia es fundamental para el diagnóstico, seguimiento y estudio de las infecciones fúngicas invasivas, así como para la interpretación de las pruebas de susceptibilidad. La estrechez del repertorio antifúngico y la propagación de organismos resistentes hacen que esta área sea cada vez más importante para la salud pública; el material aquí describe cómo se entienden los agentes y su fracaso, y no constituye una base para decisiones individuales de prescripción o dosificación.
Epidemiology
La resistencia antifúngica es una preocupación global creciente: especies resistentes a azoles como Aspergillus fumigatus y especies multirresistentes como Candida auris se han extendido por múltiples regiones, y la resistencia ahora complica el manejo de la candidiasis invasiva y la aspergilosis (Perlin et al., 2017). El número limitado de clases de fármacos magnifica el impacto de la resistencia en cualquiera de ellas.
History
La terapia antifúngica comenzó a mediados del siglo XX con la anfotericina B y la flucitosina, se expandió sustancialmente con la introducción de los triazoles en las décadas de 1980 y 1990, y se incorporaron las equinocandinas alrededor del cambio de siglo. A medida que se amplió su uso, surgió la resistencia, y la síntesis de mecanismos entre clases por Ghannoum y Rice (1999) marcó la maduración de la farmacología antifúngica como un campo coherente.
Key figures
- Mahmoud Ghannoum
- Leah Cowen
- David Perlin
- Dominique Sanglard
- Russell Lewis
Related topics
Seminal works
- ghannoum-rice-1999
- cowen-2014
- perlin-2017
Frequently asked questions
- ¿Por qué hay tan pocas clases de fármacos antifúngicos en comparación con los antibióticos?
- Los hongos son eucariotas y comparten gran parte de su biología celular con las células humanas, por lo que hay relativamente pocas estructuras o vías que un fármaco pueda atacar en el hongo sin dañar también al huésped. Esto reduce el campo a un puñado de objetivos selectivamente tóxicos, principalmente el ergosterol, un esterol de la membrana fúngica, y el beta-glucano, un polímero de la pared celular.
- ¿Cuál es la diferencia entre un agente antifúngico y la resistencia antifúngica?
- Un agente antifúngico es un fármaco que inhibe o elimina hongos; la resistencia antifúngica es la susceptibilidad reducida de un hongo a dicho fármaco, que surge cuando el organismo adquiere o expresa mecanismos que atenúan el efecto del fármaco.