Resistencia Antiviral en la Gripe y el VIH

La resistencia antiviral en la gripe y el VIH se refiere a la pérdida de susceptibilidad de estos virus a los fármacos dirigidos contra ellos. Ambos virus se replican rápidamente y con baja fidelidad, generando poblaciones diversas de las cuales la presión farmacológica selecciona variantes resistentes; en la gripe, mutaciones en los objetivos de la neuraminidasa o la polimerasa, y en el VIH, mutaciones en la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa. Son los dos ejemplos didácticos clásicos de resistencia antiviral.

Definition

La resistencia antiviral en la gripe y el VIH se refiere a reducciones genéticamente codificadas en la susceptibilidad viral a los fármacos antivirales o antirretrovirales, que surgen a medida que las mutaciones de resistencia en la proteína diana del fármaco son seleccionadas bajo presión farmacológica.

Scope

Este tema utiliza la gripe y el VIH para ilustrar cómo surge, se detecta y se gestiona conceptualmente la resistencia antiviral a nivel poblacional. Cubre los objetivos de las principales clases de fármacos, las mutaciones que confieren resistencia y la distinción entre resistencia transmitida y adquirida. Es una referencia de microbiología y resistencia antimicrobiana, no una guía para la selección de terapia antiviral.

Core questions

• ¿Por qué la replicación propensa a errores y los grandes tamaños poblacionales hacen que la gripe y el VIH sean propensos a la resistencia?
• ¿Qué dianas farmacológicas y mutaciones subyacen a la resistencia en cada virus?
• ¿Cuál es la diferencia entre la resistencia a los fármacos transmitida (primaria) y la adquirida (secundaria)?

Key concepts

• Cuasiespecies virales y mutación bajo selección
• Resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa (p. ej., H275Y)
• Resistencia a la adamantana (canal iónico M2)
• Resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa
• Resistencia a los fármacos transmitida versus adquirida
• Pruebas de resistencia genotípica
• Terapia combinada y la barrera genética a la resistencia
• Adherencia al tratamiento y selección de resistencia

Mechanisms

Tanto la gripe como el VIH se replican con baja fidelidad y producen un número enorme de progenie, por lo que las variantes preexistentes y las de nueva aparición son abundantes; los fármacos antivirales seleccionan entonces aquellas que portan mutaciones de resistencia. En la gripe, la resistencia a los inhibidores de la neuraminidasa surge de sustituciones en la neuraminidasa como H275Y en el subtipo N1, mientras que las adamantanas más antiguas están limitadas por la resistencia generalizada al canal iónico M2 (Moscona 2005; De Clercq 2016). En el VIH, las mutaciones de resistencia se acumulan en los objetivos de la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa de las respectivas clases de fármacos; la terapia antirretroviral combinada eleva la barrera genética a la resistencia al requerir múltiples mutaciones simultáneas, razón por la cual los regímenes multidrogas y una buena adherencia son fundamentales para una supresión duradera (Arts 2012; De Clercq 2016).

Clinical relevance

La resistencia determina cómo se almacenan los antivirales para la gripe y cómo se diseñan y monitorizan los regímenes antirretrovirales a nivel poblacional, incluyendo el papel de las pruebas de resistencia en la vigilancia (De Clercq 2016; Arts 2012). Esta entrada explica los principios y mecanismos para referencia y educación; no proporciona selección de régimen, dosificación o recomendaciones de tratamiento individualizadas, las cuales dependen de las guías clínicas actuales y las pruebas de resistencia.

Epidemiology

La resistencia antiviral a la gripe ha aparecido en oleadas, incluyendo una temporada de resistencia generalizada al oseltamivir en la H1N1 estacional antes de 2009, lo que impulsó la vigilancia global continua de la susceptibilidad a los inhibidores de la neuraminidasa (Moscona 2005; De Clercq 2016). En el VIH, tanto la resistencia a los fármacos transmitida como la adquirida se monitorizan a nivel mundial porque afectan la durabilidad de la terapia antirretroviral de primera línea y la elección de los regímenes a nivel poblacional (Arts 2012).

History

La resistencia fue reconocida para cada clase antiviral sucesiva a medida que entraba en uso: las adamantanas, luego los inhibidores de la neuraminidasa en la gripe, y los inhibidores de la transcriptasa inversa, la proteasa y la integrasa en el VIH. El cambio de la terapia antirretroviral de agente único a la combinada en la década de 1990 fue impulsado en gran parte por la necesidad de elevar la barrera genética contra la resistencia a los fármacos del VIH (Arts 2012; De Clercq 2016).

Key figures

• Anne Moscona
• Erik De Clercq
• Eric J. Arts
• Daria J. Hazuda

Seminal works

• moscona-2005
• declercq-2016
• arts-hazuda-2012

Frequently asked questions

¿Por qué la gripe y el VIH son especialmente propensos a la resistencia antiviral?

Ambos virus se replican rápidamente y copian sus genomas con muchos errores, produciendo poblaciones grandes y genéticamente diversas. Cuando un fármaco antiviral está presente, las variantes que por casualidad portan mutaciones de resistencia son seleccionadas y pueden llegar a dominar.

¿Por qué el VIH se trata con combinaciones de fármacos?

La terapia antirretroviral combinada se dirige a varias proteínas virales a la vez, por lo que el virus necesitaría múltiples mutaciones simultáneas para escapar. Esta barrera genética más alta, junto con una buena adherencia, hace posible una supresión viral duradera; las elecciones de regímenes específicos son un asunto de las guías clínicas, no de esta entrada de referencia.